Miembro del distinguido linaje colonial chileno de su apellido,^[1]​ nació Manuel en el Palacio de la Moneda, Santiago, en 1808, mientras su padre, José Santiago Portales y Larraín,^[2]​ se desempeñada como Superintendente de la Real Casa de Moneda de Santiago de Chile y fue bautizado en la capilla de dicho Palacio de Toesca con los nombres de Manuel Juan Bautista Agustín. Su madre fue María Encarnación Fernández de Palazuelos y Martínez de Aldunate de Portales, con quien su padre fueron los progenitores de otros 21 hijos. Sus abuelos paternos fueron Diego Portales y Andía-Yrarrázabal^[2]​ y Teresa de Larraín y Lecaros, hija a su vez, del Señor del Mayorazgo Larraín en Santiago de Chile. Por línea materna, era nieto de Pedro Fernández de Palazuelos y Ruiz de Ceballos y de Josefa Martínez de Aldunate y Acevedo Borja,^[2]​ descendiente directa de S.S. el Papa Alejandro VI.

Hizo sus estudios de Humanidades bajo la dirección de su hermano Diego.^[3]​ Heredó de sus padres la Hijuela N.º 11 del "Llano de Portales" en Santiago y fue dueño de la mina de oro "La Leona" en Rancagua.

Fue secretario particular y privado de su hermano Diego Portales, durante el tiempo que éste fue ministro de Estado -del Interior y de Guerra y Marina-, durante los años 1830-1832 y 1835-1837, en los gobiernos de José Tomás Ovalle y Bezanilla y José Joaquín Prieto y Vial.

Fue Gobernador de Rancagua y de Rengo y Administrador del Estanco de Rancagua.^[4]​ Fundó el Hospital de Rengo, aportando los fondos necesarios para su construcción.

Después del magnicidio de su hermano Diego en 1837, se vio obligado a retirarse de la cosa pública, yéndose a vivir a Rancagua, donde fue agricultor y terrateniente. Se dedicó al ejercicio de la caridad y enseñó a leer a los pobres.

Era un apóstol, que hacía el bien sin exclusión de esferas sociales. Liberal y demócrata, llevaba sus enseñanzas a todas partes, sin vacilar ante la defensa de los derechos y libertades públicas contra el Gobierno de Manuel Montt.^[3]​ Decidido y férreo opositor de dicho Gobierno, tomó parte activa y coadyuvó en las revoluciones de 1851 y 1859. En esta última, secundó en Rancagua al caudillo José Miguel Carrera y Fontecilla y se distinguió en la batalla de "Pichiguao",^[3]​^[5]​ al norte de Rengo, en defensa del gobierno constituido, por cuya acción obtuvo el grado de teniente coronel de Milicias.^[3]​

Manuel Portales descendía en gran parte de vascos.^[6]​

• Con María del Carmen Baeza y Romero del Castillo^[2]​ fue padre de Leonardo Portales y Baeza,^[2]​ con descendencia Portales de las Cuevas, Beaumont Portales, Beaumont Contreras, Beaumont Herrera, Lavandero Beaumont, etc.

• Con Francisca de Borja Aliaga, fue padre de José Gustavo Portales y Aliaga, el que tuvo sucesión Portales Cruzat, Portales Vicuña, Pellegrini Portales, Pellegrini Ripamonti, Court Portales, Portales Léliwa, Portales Amenábar, Vigil Portales, Portales Santa María, etc.

Falleció Manuel en su casa de Santiago el 8 de agosto de 1887 y sus restos descansan, junto a los de sus padres, en el Patio Histórico del Cementerio General de Santiago -actual sepultura de la familia Beaumont Portales-.

• Condado de Villaminaya
• Marquesado de Tejares
• Diego Portales y Salas
• Diego Portales y Meneses
• Tadeo Portales y Borda
• Diego Portales y Andía-Irarrázabal
• José Santiago Portales y Larraín
• Estanislao Portales y Larraín
• Diego Portales y Fernández de Palazuelos
• Francisco de Meneses Brito
• Francisco de Meneses y Bravo de Saravia
• Alonso de Meneses y Bravo de Saravia
• José Santiago de Andía-Irarrázabal y Portales