Manuel era nieto de Demetrio I Cantacuceno, último gobernador de Morea de la familia Cantacuceno.^[1]​ Poco después de la caída de Constantinopla y la muerte del último emperador bizantino, Constantino XI Paleólogo, Manuel con la población griega local se unió a 30 000 albaneses en una revuelta contra sus hermanos, Tomás y Demetrio, gobernantes de la Morea bizantina.^[1]​^[2]​

Era de conocimiento público que los dos hermanos se odiaban, y aprovechando esta situación a su favor, Manuel encabezó esta revuelta en 1453. Pronto fue proclamado déspota por los albaneses y, para complacerlos, tomó el nombre albanés «Gjin» y también llamó a su esposa «Cuchia».^[1]​^[3]​ Su situación fue favorable al principio, pero eso cambió rápidamente. Los hermanos Paleólogo pronto se dieron cuenta de que necesitaban ayuda externa para tener éxito y apelaron a los otomanos y Venecia para recibirla.^[1]​ El señor otomano de Morea decidió que la provincia permanecería en manos de Tomás y Demetrio y, ayudó a los dos hermanos.^[4]​ Con un mínimo apoyo otomano, los hermanos se unieron y aplastaron la revuelta al año siguiente, en 1454. Manuel logró escapar, aunque se desconoce su paradero.^[2]​

• Cheetham, Nicolas (1981). Mediaeval Greece (en inglés). New Haven & Londres: Yale University Press. ISBN 0-300-02421-5. 
• Miller, William (1908). John Murray, ed. The Latins in the Levant: A History of Frankish Greece (1204–1566) (en inglés). Londres. OCLC 563022439. 
• Ostrogorsky, George (1969). History of the Byzantine State. Rutgers University Press. ISBN 0-8135-0599-2. 
• Treadgold, Warren (1997). A History of the Byzantine State and Society. Stanford University Press. ISBN 0804726302.