Comenzó a actuar a los 15 años cuando hizo parte del grupo de teatro en su ciudad natal.

En 1991 ingresó al elenco de María. Un año después protagonizó Notas de pasión y Espérame al final (ambas en 1993) producción en la que interpretó a Alejandro Morales. Mientras realizaba este último papel también encarnaba a Juan Pablo Escobar, periodista poco ético en La alternativa del escorpión.

Por ese entonces y a pesar de que le estaba yendo muy bien en la televisión colombiana, Luis optó por irse a Nueva York a estudiar actuación, dirección y producción de documentales. En 1993 regresó a Colombia e interpretó a Miguel Ángel Matiz en la exitosa serie Señora Isabel.

En 1994 encarnó a Damián en Las aguas mansas y en 1995 protagonizó la telenovela El manantial junto a la actriz venezolana Astrid Carolina Herrera. En 1996, actuó en la serie Hombres. En 1998 tuvo participación especial en la telenovela Yo amo a Paquita Gallego.

En este momento de su carrera Luis decidió detenerse nuevamente esta vez para viajar por América del Sur y Estados Unidos dándose algo así como un año sabático. Tiempo después en 1999 obtuvo el papel de profesor en la serie Francisco el Matemático.

Por esa misma época Luis interpretó a Daniel Valencia en la producción colombiana Yo soy Betty, la fea (1999). Su personaje se caracterizaba por culto ejecutivo, amante del poder acostumbrado a obtener fácilmente amor de mujeres y odio de sus rivales. También grabó en la ciudad de Miami la telenovela Me muero por ti dirigida por Pepe Sánchez.

Sus siguientes apariciones tuvieron lugar en telenovelas como: La saga, negocio de familia (2004) y La lectora (2002). Posteriormente actuó en la telenovela Vecinos (2008) junto a las actrices Flora Martínez, Sara Corrales y Robinson Díaz.

En el cine ha incursionado en la película Te amaré en silencio (2003) y a nivel internacional en la película venezolana El diario de Bucaramanga estrenada en 2013, interpretando el personaje de Santander.^[1]​

Dirigió un documental sobre la transformación de educación pública en la ciudad de Medellín.

• Las Villamizar (2022) — Gerardo Villamizar^[2]​
• La reina de Indias y el conquistador (2020) — Fernando de Valenzuela
• Cata Mestiza (2019) — Raúl
• La ley secreta (2018) — Coronel Cristóbal Porto
• El Chapo (2017) — Comisionado General Orozco
• Narcos (2017) — Fernando Botero Zea
• La Nocturna (2017) — Octavio Salgar
• Sobreviviendo a Escobar, alias JJ (2017) — Ignacio Molina
• Hermanitas Calle (2015) — Horacio Villa
• La Diosa (2014) - Diego
• Vivir es amar (2012-2013) _ Ricardo
• La bruja (2011) — Rodrigo
• Doña Bárbara (2008-2009) — José Luzardo
• Vecinos (2008-2009) — Rodolfo Castañeda
• El engaño (2007) — Carlos Santillana
• El Zorro: la espada y la rosa (2007) — Duque Jacobo Almagro de Castellón
• Buscando el cielo (2006) — Theodurus
• Vuelo 1503 (2005) — Martín Santamaría
• La saga, negocio de familia (2004) — Daniel Ochoa
• Te amaré en silencio (2003) — Pedro
• La lectora (2002) — Gabriel Sánchez
• Ecomoda (2001) — Daniel Valencia
• Yo soy Betty, la fea (1999-2001) — Daniel Valencia
• Francisco el Matemático (1999-2004) — Francisco Restrepo
• Me muero por ti (1999) — Luciano
• Yo amo a Paquita Gallego (1998-1999) — Javier Hidalgo
• Hombres (1996-1997) — Santiago Arango
• El manantial (1995-1996) — Carlos Arciniegas
• Las aguas mansas (1994-1995) — Damián Ferrer
• Señora Isabel (1993-1994) — Miguel Ángel Matiz
• Espérame al final (1992) — Alejandro
• María (1991) — Carlos

• El diario de Bucaramanga (2013) — como Santander (Venezuela).
• Te amaré en silencio (2003).
• Diástole y sístole: Los movimientos del corazón (2000).

• El amor después del amor (2015) — como Scala (Príncipe de Verona).

• Luis Mesa en X (antes Twitter)
• Luis Mesa en Colarte.