Castillo firmó con los Gigantes de San Francisco como agente libre internacional en diciembre de 2011. Hizo su debut profesional en 2012 con los Gigantes de DSL y pasó toda la temporada allí, con marca de 1-3 con efectividad de 3.31 en 54.1 entradas lanzadas como relevista. En 2013, regresó allí, con marca de 0-1 con efectividad de 0.64 en 27 apariciones como relevista, y en 2014 jugó para los Augusta GreenJackets , donde lanzó con un récord de 2-2 y efectividad de 3.07 en 48 apariciones como relevista.

El 20 de diciembre de 2014, Castillo junto con Kendry Flores fueron cambiados a los Miami Marlins por Casey McGehee.^[1]​ Pasó el 2015 con los Greensboro Grasshoppers y fue ascendido a los Jupiter Hammerheads en julio. En 35 juegos (16 aperturas) entre los dos equipos, tuvo marca de 6-6 con efectividad de 3.20.

Castillo comenzó el 2016 con Júpiter y fue ascendido a los Jacksonville Suns durante la temporada. El 29 de julio de 2016, los Marlins cambiaron a Castillo junto con Jarred Cosart, Josh Naylor y Carter Capps a los Padres de San Diego por Andrew Cashner, Colin Rea y Tayron Guerrero.^[2]​^[3]​ Fue devuelto a los Marlins después de que Rea sufriera una lesión en su primera apertura y fue devuelto a los Padres. Los Marlins lo agregaron a su lista de 40 hombres después de la temporada. En 26 juegos (24 aperturas) entre Júpiter y Jacksonville, tuvo marca de 8–6 con efectividad de 2.26.^[4]​

El 19 de enero de 2017, los Marlins cambiaron a Castillo, Austin Brice e Isaiah White a los Cincinnati Reds por Dan Straily. Comenzó el 2017 con los Pensacola Blue Wahoo.^[5]​

El 23 de junio de 2017, los Rojos promovieron a Castillo, quien hizo su debut en la MLB, contra los Nacionales de Washington.^[6]​ En 14 aperturas para Pensacola antes de su convocatoria, compiló un récord de 4-4 y una efectividad de 2.58.^[7]​ Castillo pasó el resto de la temporada con los Rojos después de su ascenso, con marca de 3-7 y efectividad de 3.12 en 15 aperturas. Comenzó el 2018 en la rotación titular de Cincinnati. En 31 aperturas para los Rojos, registró un récord de 10-12 con una efectividad de 4.30 en 169+2 ⁄ 3 entradas.

El 19 de marzo de 2019, Castillo fue nombrado titular de los Rojos para el Día Inaugural el 28 de marzo contra los Piratas de Pittsburgh.^[8]​ Durante la temporada, registró un récord de 15-8 con una efectividad de 3.40 y 226 ponches y fue incluido en su primer Juego de Estrellas. En 2020, Castillo lanzó con un récord de 4-6 y una efectividad de 3.21 con 89 ponches en 70.0 entradas de trabajo.^[9]​

En 2021, Castillo registró efectividad de 3.98 con 192 ponches en187+2 ⁄ 3 entradas en 33 aperturas. Empató en el liderato de la MLB en derrotas (16) y lideró la Liga Nacional con 75 bases por bolas. Tuvo el porcentaje de rodados más alto de todos los lanzadores de las Grandes Ligas, con un 56,6%.^[10]​ El 22 de marzo de 2022, Castillo firmó un contrato de $ 7,35 millones con los Rojos, evitando el arbitraje salarial.^[11]​

El 29 de julio de 2022, los Rojos cambiaron a Castillo a los Marineros de Seattle a cambio de los prospectos de ligas menores Noelvi Marte, Edwin Arroyo, Andrew Moore y Levi Stoudt.^[12]​^[13]​

• MLB