Barrymore fue el hermano mayor de Ethel y John Barrymore, y sus padres fueron Maurice Barrymore y Georgiana Drew. Se casó con las actrices Doris Rankin e Irene Fenwick. Con Doris tuvo dos hijas, Ethel y Mary, que murieron muy niñas. Barrymore nunca llegó a recuperarse realmente de sus muertes y la pérdida tensó su matrimonio hasta terminar en divorcio en 1922.

Comenzó su carrera en los escenarios a comienzos de los años 1900. En 1907, luego de pasar algunos años en París, volvió a Broadway, donde estableció una reputación como actor dramático. Él probó su talento en algunas obras como Peter Ibbetson (1917), The Copperhead (1918) y The Jest (1919).

En 1924 dejó Broadway por Hollywood. En 1930 fue el ayudante de dirección de Wesley Ruggles en la película The Sea Bat. En 1931 ganó un Óscar por su papel de abogado alcohólico en A Free Soul (1931), después de haber sido candidato en 1930 al premio al mejor director por Madame X. Aunque pudo representar muchos tipos de personajes, como el malvado Rasputín en Rasputín y la zarina de 1932 (en donde coprotagonizó con John y Ethel Barrymore), estuvo, durante los años 1930 y 1940, estereotipado como un gruñón, pero normalmente dulce, hombre anciano en algunas películas como La isla misteriosa (1929), Grand Hotel (1932, con John), Cena a las ocho (1933, película en la que participaba también su hermano John, aunque no tuvieran escenas juntos), Capitanes intrépidos (1937), You can't take it with you (1938), Duelo al sol (1946), y Key Largo (1948). Por la calidad humana transmitida, es probable que su rol más conocido sea el protagonizado en Vive como quieras (1938), donde encarnó a Martin Vanderhof o, más cariñosamente, Grandpa (el abuelo), como le llamaba su nieta Alice Sycamore, interpretada por Jean Arthur.

Interpretó al villano señor Potter en la película Qué bello es vivir (1946), dirigida por Frank Capra y cuyo personaje sería considerado uno de los mejores villanos de la historia de Hollywood por el América Film Institute (AFI).

Personificó al irritable Doctor Gillespie en una serie de películas del Doctor Kildare en los años 1930 y 1940, y el rol del título en las series de radio de los años 1940 Mayor of the Town. Después de haberse roto la cadera dos veces, quedó confinado en una silla de ruedas, pero siguió actuando. Así se explica por qué interpretó al Dr. Gillespie en silla de ruedas y por qué no pudo interpretar a Scrooge en la versión en película de MGM de 1938, A Christmas Carol.

Barrymore murió el 15 de noviembre de 1954 de un ataque al corazón, y está enterrado en el Cementerio Calvary en el Este de los Ángeles, California.

Tiene una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood en el 1724 de la Calle Vine.

Fue el tío abuelo de la actriz Drew Barrymore.

Premios Óscar

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• Lionel Barrymore en Internet Movie Database (en inglés).
• Lionel Barrymore en IBDb - Internet Broadway Database (en inglés)
• Tumba de Lionel Barrymore