Mothiba nació el 28 de enero de 1996 en el municipio de Tembisa, situado entre las ciudades de Johannesburgo y Pretoria. Tiene un hermano, Kagiaso, y una hermana, Lucky. Es apodado Lebotelli, en honor a Mario Balotelli. A los once años, se unió a las categorías inferiores del Mamelodi Sundowns. Más tarde, se trasladó al Kempton Park F. C., donde jugaba de defensa central hasta que un entrenador lo cambió a la posición de delantero. En su primera temporada allí, convirtió 36 goles en dieciséis partidos.^[2]​

En marzo de 2014, poco después de recuperarse de una lesión en el tobillo izquierdo, se presentó a una prueba del Lille O. S. C. y, aunque aún no se encontraba en su mejor forma, fue aceptado.^[3]​ Después de dos años en la reserva del equipo, en julio de 2016 firmó su primer contrato profesional con el club, por tres temporadas.^[4]​ El 31 de enero de 2017, fue transferido en calidad de cedido al Valenciennes F. C.^[5]​ Después de seis meses en el equipo, en los que anotó dos goles por la Ligue 2, se fue a préstamo nuevamente al Valenciennes F. C., esta vez por una temporada completa.^[6]​ Durante su segunda campaña con el Valenciennes F. C., marcó ocho tantos en veinte partidos de liga. En enero de 2018, regresó al Lille O. S. C.^[7]​ El 30 de agosto de 2018, abandonó el Lille y fichó por el R. C. Estrasburgo por cinco temporadas.^[8]​

Al término de la temporada 2023-24 abandonó el club de Estrasburgo al expirar su contrato. Durante los seis años que estuvo, ganó la Copa de la Liga y disputó un total de 96 encuentros en los que anotó veinte goles y dio cinco asistencias.^[9]​

Con la selección sudafricana sub-23, disputó los Juegos Olímpicos de Río de Janeiro 2016. El primer partido por la fase de grupos, donde se enfrentaron a Brasil, terminó empatado a cero goles. En el siguiente encuentro perdieron por 1:0 con Dinamarca. En el transcurso de la competición, Mothiba enfermó de varicela.^[2]​^[10]​ El 20 de septiembre de 2017, fue convocado por primera vez al seleccionado absoluto para un partido ante Burkina Faso para la clasificación de CAF para la Copa Mundial de Fútbol de 2018,^[11]​ aunque finalmente no lo jugó. El 21 de marzo de 2018, en el Torneo de las Cuatro Naciones, debutó con la selección sudafricana en un encuentro ante Angola que finalizó 1:1; Mothiba marcó el único tanto de Sudáfrica.^[12]​ Volvió a anotar en el siguiente partido por la misma competición, en el que derrotaron a Zambia por 2:0.^[13]​

El 13 de octubre le convirtió un tanto a Seychelles en la victoria por marcador 6:0 en un encuentro por la clasificación para la Copa Africana de Naciones de 2019.^[14]​ El 17 de noviembre hizo otro gol en las mismas eliminatorias, esta vez a Nigeria en un empate a un gol.^[15]​

La siguiente tabla detalla los encuentros disputados y los goles marcados por Mothiba en los clubes en los que ha militado.^[16]​^[17]​

• Ficha de Lebo Mothiba en L'Équipe
• Ficha de Lebo Mothiba en France Football
• Ficha de Lebo Mothiba en National-Football-Teams.com (en inglés)