Se crio en varias ciudades de la zona de Boston, entre ellas Lexington, donde se hizo amigo de Scott McCloud, otro futuro guionista y dibujante de historietas; no leyó cómics cuando era niño, pues sus padres no los aprobaban.^[2]​^[3]​ En una entrevista del 2012 dijo que el cómic que lo hizo aficionado al medio fue Daredevil #120 (1975), por ser parte de una historia de cuatro partes conectada con el resto del universo Marvel.^[3]​

Muchas cartas escritas por Busiek fueron publicadas en las columnas de cartas de distintos cómics y el comenzó la teoría de que la Fuerza Fénix era una entidad independiente que había reemplazado a Jean Grey, por lo tanto Jean Grey no había muerto, una premisa que fue compartida entre guionistas de los X-Men y finalmente fue usada en los cómics.^[4]​^[5]​ Al respecto, Busiek dijo que «un par de años más tarde, después de que empecé a trabajar en la industria, asistí a mi primera convención como un profesional, en Ithaca, Nueva York, y me quedé en la casa de Roger Stern. Estábamos hablando sobre lo mucho que nos gustaban los nuevos X-Men, y él dijo, "es una pena que no haya una manera de traer de vuelta a Jean Grey", y yo dije, "claro que hay una manera, siempre hay una manera"».^[6]​

Durante el último semestre de su último año cursando la universidad, Busiek envió algunos guiones de muestra al editor de DC Comics Dick Giordano, ninguno de ellos fue comprado, pero fue invitado a proponer material a editores de DC, lo cual lo llevó a su primer trabajo profesional, una historia de respaldo en Linterna Verde #162, en marzo de 1983.^[2]​ Después de escribir cuatro números de relleno de Power Man and Iron Fist para Marvel Comics, fue asignado a su primera serie regular.^[7]​ Era aficionado del trabajo de su predecesora, Mary Jo Duffy, y emuló su estilo ligero y humorístico, sin saber que el equipo editorial no aprobaba ese estilo y era la razón por la que habían retirado a Duffy de la serie; fue despedido de este título por las mismas razones que Duffy después de seis números.^[7]​ En 1985 escribió una serie limitada de Tornado Rojo.^[8]​

En 1993, Busiek y el artista Alex Ross crearon la serie limitada Marvels para Marvel Comics, sobre la que el historiador de cómics Matthew K. Manning ha dicho que «revitalizó los cómics pintados como un género, se volvió una obra maestra aclamada y generó su buena cantidad de imitadores».^[9]​ Busiek y Pat Olliffe crearon la serie Untold Tales of Spider-Man al inicio de 1995.^[10]​ Busiek creó a los Thunderbolts, un grupo de de supervillanos disfrazados de superhéroes, al final del primer número de la serie de estos personajes se revela que en realidad son los Maestros del Mal, una giro argumental ocultado cuidadosamente por Marvel.^[11]​ En febrero de 1998, lanzó el volumen 3 de Los Vengadores con el dibujante George Pérez, un dúo considerado por algunos fanes como un «equipo de ensueño» (en inglés: «dream team»),^[12]​^[13]​ así como el volumen 3 de Iron Man con el artista Sean Chen.^[14]​ Busiek y Carlos Pacheco colaboraron en la serie limitada Avengers Forever de 1998 a 1999,^[15]​ que reemplazó a la serie Avengers: World in Chains como el proyecto en el que estaba planeado que ambos trabajaran.^[16]​

Busiek continuó como guionista de Los Vengadores hasta el 2002, colaborando con artistas como Alan Davis y Kieron Dwyer; su periodo en el título concluyó con el arco argumental «Kang Dynasty».^{[cita requerida]} En el 2003, Busiek hizo equipo nuevamente con Pérez para crear la serie limitada JLA/Avengers.^[17]​ Busiek ha sido guionista de un gran número de títulos a lo largo de su carrera, entre ellos Arrowsmith, El Proyecto Libertad, Ninjak, The Power Company, Schockrockets, Superman: Identidad secreta, JLA, y la serie limitada Astro City.^[18]​ Durante la década de 1990, el trabajo en los proyectos más desafiantes y menos mainstream de Busiek, particularmente Astro City, fue retrasado de manera repetida por problemas de salud causados por envenenamiento por mercurio.^[19]​^[20]​

En el 2004 comenzó una nueva serie de Conan el Bárbaro para la editorial Dark Horse.^[18]​ En 2005 firmó un contrato de dos años en exclusiva con DC Comics.^[21]​ Después de Crisis infinita, el cruce de DC, y como parte de la iniciativa editorial One Year Later, guionizó junto a Geoff Johns una historia de ocho partes de Superman que se publicó tanto en Superman y Action Comics titulada Up, Up and Away!, que fue publicada en España por editorial Planeta con el título Superman: Un año después. Ese mismo año también escribió los número 40 a 49 de la serie Aquaman: La espada de Atlantis.^[18]​ Busiek se volvió el único escritor de Superman a partir del número 654 en septiembre de 2006, con Carlos Pacheco como artista; ambos desarrollaron una historia prolongada en la que aparecía Arion enfrentando a Superman.^[22]​ Busiek escribió una serie limitada semanal de cincuenta y dos números llamada Trinity, protagonizada por Superman, Batman y Mujer Maravilla; todos los números excepto el primero tuvieron dibujo de Mark Bagley en su historia principal, mientras que la historia de respaldo fue coescrita por Busiek y Fabian Nicieza con dibujo de distintos artistas, como Tom Derenick, Mike Norton y Scott McDaniel.^[23]​

Busiek hizo mancuerna con Alex Ross en la serie limitada de ocho números Kirby: Genesis para Dynamite Entertainment en 2011, su primera colaboración en diecisiete años. La serie presentaba a un gran grupo de personajes creados y propiedad de Jack Kirby que habían sido adquiridos por Dynamite, como Silver Star, Captain Victory, Galaxy Green, Tiger 21 y los Ninth Men. Ross coescribió las tramas, hizo los diseños y superviso la serie junto con Busiek, quien se encargó de la historia y guion.^[24]​^[25]​

En junio de 2013, Busiek relanzó su serie Astro City como parte del sello Vertigo de DC, al respecto dijo que «Astro City siempre estuvo dirigida a un lector más sofisticado, lo cual pienso que se alinea a Vértigo. Además las ventas de ejemplares anteriores tienen un patrón más cercano al de Vertigo que al del DCU».^[26]​^[27]​ Esta serie concluyó con su número 52 en abril del 2018.^[28]​

En abril de 2022 se anunció que Busiek era uno de más de tres docenas de creadores de cómics quienes contribuyeron con el libro antológico Comics for Ukraine: Sunflower Seeds editado por la organización sin ánimo de lucro Operation USA, un proyecto impulsado por el entonces editor de proyectos especiales de IDW Publishing, Scott Dunbier. Las ganancias del libro fueron donadas a los esfuerzos de socorro dirigidos a los refugiados ucranianos de la invasión rusa a Ucrania de febrero de 2022.^[29]​^[30]​ Busiek y Brent Anderson hicieron equipo para contribuir una historia nueva de Astro City para la antología, con temas relevantes a los acontecimientos en Ucrania.^[31]​

• Cowsill, Alan (2010). Dolan, Hannah, ed. DC Comics Year By Year A Visual Chronicle (en inglés). Londres, Reino Unido: Dorling Kindersley. ISBN 9780756667429. 
• Manning, Matthew K. (2008). Gilbert, Laura, ed. Marvel Chronicle A Year by Year History (en inglés). Londres, Reino Unido: Dorling Kindersley. ISBN 9780756641238.