El padre de Juan de Orellana Pizarro fue Hernando Alonso Orellana, cuya familia descendía de los Altamirano, uno de los linajes más añejos de Trujillo que predominaba siempre en el reparto de los escaños concejiles. Su madre era una Pizarro de la rama de los conquistadores, a la que esta familia se vincularía repetidamente.

En 1529, con apenas veinte años, se alistó junto con otros parientes con su primo Francisco cuando este pasó por Trujillo reclutando soldados para la empresa peruana tras las capitulaciones de Toledo con la emperatriz Isabel.

Hombre de confianza de sus primos Pizarro, destacó en la conquista y colonización de Perú, interviniendo en la captura de Atahualpa en Cajamarca, correspondiéndole en el reparto que se hizo allí en 1533 una fortuna que posteriormente acrecentó con otras propiedades; participó luego en la pacificación de Cuzco, ciudad de la que fue primer corregidor. Todo ello le permitió retornar a España dueño de un gran capital, antes de comenzar la rebelión de los pizarristas contra la corona.^[1]​^[2]​

Adquirió en Trujillo la casa-fuerte medieval de Diego de Vargas en la calle de la Cuesta, que el arquitecto Alonso Becerra transformó en un elegante palacio renacentista plateresco; el palacio de los Orellana Pizarro sería la residencia familiar durante generaciones. En ella se alojó Cervantes de camino a Lisboa.^[1]​

Juan de Orellana contrajo matrimonio al volver a su patria con Estefanía de Tapia y Pizarro, natural de Trujillo, señora de Magasquilla. Ella era la hija de Gonzalo de Tapia, uno de los compañeros de armas de Juan Orellana y otro de los jefes que gozó de la confianza de Francisco Pizarro, su pariente, y falleció en junio de 1536 al frente de sus hombres en la batalla de Huaytaró, en Huancavelica, Perú, durante la guerra que siguió a la rebelión de Manco Inca. En cuanto a su madre, Isabel de Vargas Pizarro, era una de las hijas legítimas del capitán Gonzalo Pizarro el Largo e Isabel de Vargas, y hermana de Hernando Pizarro.

Fue hijo suyo Hernando de Orellana Pizarro y Tapia, señor de Magasquilla, quien nació y murió en su palacio de Trujillo y casó en segundas nupcias con su parienta Francisca Pizarro Mercado, hija de Hernando Pizarro e Isabel de Mercado. Por este matrimonio los Orellana Pizarro accederán a la sucesión de los conquistadores en el marquesado de la Conquista, cuando la línea de Francisco Pizarro e Inés Yupanqui se extinga posteriormente.^[3]​^[4]​

• Cordero Alvarado, Pedro: Trujillo (Guía Monumental y Heráldica). María Maestre Editorial. Cáceres, 1996. ISBN 8492198605
• Galiana Núñez, Magdalena: Guía turística de Trujillo y vida de Pizarro. Trujillo, 1994. ISBN 8460507556
• Pizarro y Orellana, Hernando: Varones Ilustres del Nuevo Mundo. Diego Díaz de la Carrera, ed. Madrid, 1639
• Tena Fernández, Juan: Trujillo Histórico y Monumental. Religiosas Hijas de la Virgen de los Dolores. Trujillo, 1988