John Christopher Reilly, el quinto de seis hermanos, nació en Chicago, Illinois, su padre, irlandés estadounidense, era dueño de una compañía proveedora de tela de lino, y su madre era proveniente de Lituania.^[1]​^[2]​^[3]​ Se educó en la religión católica,^[4]​ y se graduó en la Brother Rice High School de Chicago. Reilly tuvo graves problemas de mal comportamiento en su juventud. Para ocupar mejor su tiempo, terminó interesándose y participando en teatro, por lo que se inscribió en la Goodman School of Drama de la Universidad DePaul, importante centro de estudios universitarios teatrales.

Se casó en 1992 con Alison Dickey, a quien conoció en el set de Corazones de hierro. Tienen dos hijos.

Reilly hizo su debut en el cine en Corazones de hierro (1989) de Brian De Palma, haciendo el papel de Herbert Hatcher. Aunque el papel de Hatcher era en un principio muy corto, a De Palma le gustó tanto el rendimiento mostrado por Reilly y terminó dándole más minutos al personaje. Otros de sus papeles notables durante los años 1990 fueron en las películas de Tony Scott Días De Trueno (1990), Paul Thomas Anderson Hard Eight (1996), como John Finnegan, Boogie Nights (1997), donde interpretó a la estrella de cine porno Reed Rothchild, y Magnolia (1999), en el papel del oficial de policía Jim Kurring. También tuvo un pequeño rol en La delgada línea roja (1998) de Terrence Malick.

En el año 2002, su perfil como actor creció significativamente cuando apareció en tres de las películas nominadas a los Premios Óscar como mejor película de ese año: el musical Chicago, Gangs of New York y Las horas. Entre las tres películas sumaron 32 nominaciones al Óscar, y Reilly recibió una nominación como Mejor actor de reparto por Chicago, donde interpreta al esposo de Renée Zellweger.

Entre sus más memorables roles se encuentran la biopic El aviador (2004) de Martin Scorsese, donde interpreta al compañero de Howard Hughes, Noah Dietrich. Trabajó en Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby (2006) de Adam McKay, donde interpreta al mejor amigo del protagonista. También formó parte del reparto de A Prairie Home Companion (2006) de Robert Altman, junto a Tommy Lee Jones y Woody Harrelson. En 2007 Reilly protagonizó Walk Hard: The Dewey Cox Story, una parodia donde canta varias canciones de Johnny Cash y Ray Charles entre otros. También doblo la voz de Ralph en Ralph El Demoledor junto con Sarah Silverman, entre otros.

Reilly grabó dos canciones para el compilado Rogue's Gallery: Pirate Ballads, Sea Songs, and Chanteys (2006): "Fathom the Bowl" y "My Son John".^[5]​

En 2007 protagonizó la parodia biográfica Walk Hard: The Dewey Cox Story. Además de su rol como actor, también trabajó como cantante y escritor para la banda sonora de la película, por el cual fue nominado al premio Grammy.^[6]​ Además fue de gira por Estados Unidos interpretando el personaje, Dewey Cox, en el Dewey Cox in the Cox Across America 2007 Tour.^[7]​

Premios Óscar

Globos de Oro

Premios del Sindicato de Actores

Premios Sant Jordi^[9]​

• John C. Reilly en Internet Movie Database (en inglés).
• John C. Reilly en Internet Broadway Database (en inglés)
• Perfil de John C. Reilly en New York Times