Morgan nació en Seattle (estado de Washington), hijo de Sandy Thomas y Richard Dean Morgan. Estudió en la Ben Franklin Elementary School, Rose Hill Junior High y Lake Washington High School en la ciudad de Kirkland (estado de Washington), donde jugó al fútbol americano y llegó a ser capitán del equipo de baloncesto del instituto.

Continuó con este último deporte en el Skagit Valley College hasta que una lesión de rodilla acabó con sus deseos de lograr una carrera deportiva. Durante un tiempo se dedicó al diseño gráfico hasta que, al ayudar a un amigo a trasladarse a la ciudad de Los Ángeles, donde solo iba a permanecer un fin de semana, recaló en el mundo de la interpretación.

Desde su comienzo en 1991, ha aparecido en más de 40 películas. Sin embargo, el grueso de su carrera lo ha desarrollado en la televisión, habiendo sido el protagonista de la serie The Burning Zone (1996-1997). Su personaje del Dr. Edward Marcase apareció en 10 de los 19 episodios.

Desde 1999, Morgan ha aparecido en varias series de televisión, entre ellas Urgencias, JAG, [[Walker, Texas Ranger]], El Abogado, Angel, Tru Calling, CSI, Sliders (salto al infinito), Monk o The Good Wife.

Durante 2005 y 2006, Morgan saltó a la fama apareciendo con personajes recurrentes y de forma simultánea en tres series de televisión distintas:

• En la serie Sobrenatural, donde interpreta a John Winchester, el misterioso padre de Dean (Jensen Ackles) y Sam (Jared Padalecki), que muere y luego se les aparece a sus hijos para ayudarlos. La serie es de la CW.
• En la serie Anatomía de Grey, como el paciente en espera de un trasplante de corazón, Denny Duquette, que inicia una relación con la interna Izzie Stevens (Katherine Heigl) y muere al final de la segunda temporada, Denny regresó en apariciones a Meredith Grey e Izzie Stevens. La serie es de la ABC.
• En la serie de Weeds, como Judah Botwin, el fallecido marido de Nancy Botwin interpretada por Mary-Louise Parker. La serie es de Showtime.

En 2007 participó junto a Hilary Swank en la película P. S. I love you, interpretando al irlandés William Gallagher.^[1]​

En 2009 interpretó al vigilante llamado el Comediante, en la película Watchmen, basada en la novela gráfica del mismo nombre escrita por Alan Moore e ilustrada por Dave Gibbons.

En 2015 participó en la séptima temporada de la exitosa serie de televisión The Walking Dead, en la cual tomará el papel del antagonista principal y antihéroe Negan Smith.^[2]​

Realizó una participación especial en la séptima temporada de The good wife donde dio vida a un investigador privado.

Jeffrey salió con la actriz y productora Sherrie Rose y en marzo de 2009 se supo que tenía un hijo de cinco años con ella.^[3]​

En 2006 comenzó a salir con su antigua compañera y coprotagonista de Weeds, Mary-Louise Parker. La pareja terminó la relación en junio de 2007; sin embargo, poco después se reconciliaron y el 12 de febrero de 2008 anunciaron su compromiso, pero la pareja rompió en abril del mismo año.^[4]​^[5]​^[6]​^[7]​

A mediados de 2009 comenzó a salir con la actriz de One Tree Hill, Hilarie Burton y a inicios de 2010 tuvieron su primer hijo, Gus Morgan. Se casaron el 5 de octubre de 2019.^[8]​

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• Jeffrey Dean Morgan en Internet Movie Database (en inglés).
• Jefrey Dean Morgan.net