Jeffrey Combs pasó parte de su adolescencia coleccionando cintas de terror de maestros como Vincent Price o Boris Karloff, y debutó como actor en 1981 en la película Honky Tonk Freeway.

En 1985 encarnó al forense Herbert West en Re-Animator junto a Bruce Abbott y Barbara Crampton: dirigida por Stuart Gordon, la película adapta libremente el relato de H. P. Lovecraft "Herbert West: reanimador" y convirtió a Combs en un icono del cine de terror.

En 1990 volvió a actuar junto a Bruce Abbott en la película Bride of Re-Animator, y en 1991 volvió a coincidir con Barbara Crampton en la película Trancers II. En 1993 actuó en Fortress junto a Christopher Lambert, y en 1995 la película Castle Freak hizo que volviera a reunirse con Barbara Crampton.

En 1996 actuó en la película The Frighteners en 1996, junto a Michael J. Fox, Trini Alvarado y Dee Wallace-Stone, bajo la dirección de Peter Jackson.

En 1998 apareció en la película I Still Know What You Did Last Summer, y en 1999 actuó en la película House on Haunted Hill.

Jeffrey ha trabajado en España, ya que fue reclutado por Brian Yuzna para intervenir en la película Faust: Love of the Damned bajo los auspicios de la Fantastic Factory, subdivisión terrorífica de Filmax. Según él, «rodar en España fue todo un desafío».^[1]​ Posteriormente volvería a España para rodar Beyond Re-animator.

Ha trabajado también en series de televisión como The 4400, Star Trek: Deep Space Nine y Star Trek: Enterprise, entre otras.

Jeffrey ha encarnado a extraterrestres en varias series de Star Trek comenzando en 1994 con Star Trek: Deep Space Nine, en 2000 en Star Trek: Voyager, y en 2001 en Star Trek: Enterprise. Combs ha interpretado nueve papeles distintos en el universo de Star Trek, pero de ellos el más extenso fue el de Weyoun en Star Trek: Deep Space Nine. Combs ha dicho que Weyoun es su papel favorito en Star Trek y que disfrutó mucho con su personaje.^[2]​

Durante el episodio de DS9 "The Dogs of War", Combs aparece como Weyoun y como Brunt, con lo que hizo historia por ser el primer actor de la franquicia que interpretaba a dos personajes recurrentes en el mismo episodio. En Star Trek: Enterprise interpretó a un importante personaje recurrente, el comandante andoriano Thy'lek Shran.

Otros de sus papeles, esta vez episódicos, de Star Trek han sido el del policía humano Kevin Mulkahey,^[3]​ el del alienígena Tiron en Star Trek: Deep Space Nine; el del alienígena Penk en Star Trek: Voyager; y el del pirata Krem en Star Trek: Enterprise.

• Whose Life Is It Anyway? (1981).... Interno de 1.er año
• Honky Tonk Freeway (1981).... Drive-In Teller
• The Man with Two Brains (1983).... Dr. Jones
• The Skin of Our Teeth (1983).... Henry Antrobus
• Frightmare (1983).... Stu
• Re-Animator (1985).... Herbert West
• From Beyond (1986).... Crawford Tillinghast
• Cyclone (1987).... Rick Davenport
• Cellar Dweller (1988).... Colin Childress
• Dead Man Walking (1988).... Chaz
• The Phantom Empire (1989).... Andrew Paris
• Robot Jox (1990).... Proletario #1
• Bride of Re-Animator (1990).... Dr. Herbert West
• Trancers II (1991).... Dr. Pyle
• Guyver (1991).... Doctor East
• The Pit and the Pendulum (1991).... Francisco
• Death Falls (1991).... Lonnie Hawks
• Doctor Mordrid (1992).... Dr. Mordrid
• Necronomicon (1993).... H. P. Lovecraft
• Fortress (1993).... D-Day, the Computer Geek
• Felony (1994).... Bill Knight
• Love and a .45 (1994).... Dinosaur Bob
• Lurking Fear (1994).... Dr. Haggis
• Castle Freak (1995).... John Reilly
• Dillinger and Capone (1995).... Gilroy
• Cyberstalker (1995).... Andy Coberman
• The Frighteners (1996).... Milton Dammers
• Norma Jean & Marilyn (1996).... Montgomery Clift
• Aliens: Ride at the Speed of Fright (1996).... Hyer
• Time Tracers (1997).... Dr. Carrington
• Snide and Prejudice (1997).... Meissner, terapeuta
• I Still Know What You Did Last Summer (1998).... Sr. Brooks
• Spoiler (1998).... Capitán
• Caught Up (1998).... Guardia de seguridad
• House on Haunted Hill (1999).... Dr. Richard Benjamin Vannacutt
• Poseidon's Fury: Escape from the Lost City (1999).... Lord Darkennon
• Faust: Love of the Damned (2000).... Teniente Dan Margolies
• The Attic Expeditions (2001).... Dr. Ek
• Contagion (2001).... Brown
• FeardotCom (2002).... Sykes
• Beyond Re-Animator (2003).... Dr. Herbert West
• Voodoo Moon (2005).... Frank Taggert
• Edmond (2005).... Desk Clerk
• All Souls Day: Día de los Muertos (2005).... Thomas White
• Blackwater Valley Exorcism (2006).... Comisario Jimmy
• Abominable (2006).... Empleado
• Satanic (2006).... Detective Joyner
• Return to House on Haunted Hill (2007).... Dr. Vannacutt
• Brutal (2007).... Sheriff Jimmy Fleck
• Stuck (2007) (Voz).... Telefonista de la policía
• The Wizard of Gore (2007).... The Geek
• The Attackmen (2007).... Sr. Simms
• Parasomnia (2008).... Detective Garrett
• Steeltown (2009)
• Urgency (2009).... Sumner
• The Dunwich Horror (2009).... Wilbur
• Dark House (2009).... Walston
• House of Re-Animator (2010).... Herbert West
• TBK: The Toolbox Murders (2010)
• American Bandits: Frank and Jesse James (2010).... Ed Bass
• TMNT (2012).... Rey Rata

• The Mississippi.... Jeff (Episodio: "We remember, We revere", 1983)
• Houston Knights.... Frank Stark (Episodio: "Lady smoke", 1987)
• Beauty and the Beast.... Python (Episodio: "No way down", 1987)
• Jake and the Fatman.... Alan Shuba (Episodio: "What is this thing called love?", 1988)
• Freddy's Nightmares.... Ralph (Episodio: "Love stinks", 1989)
• Life Goes On.... Burk Clifton (Episodio: "Invasion of the thatcher snatchers", 1991)
• The Flash.... Jimmy Swain (Episodio: "Captain Cold", 1991)
• Hunter.... James Wilkens (Episodio: "Fatal obsession: Part 2", 1991)
• Babylon 5.... Harriman Gray (Episodio: "Eyes", 1994)
• Sisters.... Derek Cotts (Episodio: "Protective measures", 1994)
• Ultraman: The Ultimate Hero.... Roger Shector (Episodio: "A quartet of creatures", 1994)
• Star Trek: Deep Space Nine.... Weyoun / Brunt (32 episodios, 1994-1999)
• The Single Guy.... Klein (Episodio: "The virgin", 1996)
• The New Batman Adventures.... Dr. Jonathan Crane (Voz) (Episodio: "Never fear", 1997)
• Perversions of Science.... 50557 (Episodio: "The exile", 1997)
• La Red.... Max Copernicus (Episodio: "Lunatic fringe", 1999)
• Martial Law.... Antoine Trembel (Episodio: "In the dark", 2000)
• Star Trek: Voyager.... Penk (Episodio: "Tsunkatse", 2000)
• FreakyLinks.... Coronel (Episodio: "Subject: Live fast, die young", 2001)
• Star Trek: Enterprise.... Commander Shran (11 episodios, 2001-2005)
• CSI: Crime Scene Investigation.... Dr. Dale Sterling (Episodio: "Jackpot", 2003)
• Spider-Man.... Dr. Zellner (Voz) (2 episodios, 2003)
• She Spies.... Indigo (Episodio: "The replacement", 2003)
• The Twilight Zone.... Harry Radditch (Episodio: "Placebo effect", 2003)
• Super Robot Monkey Team Hyperforce Go!.... Gyrus Krinkle (2 episodios, 2004-2006)
• Liga de la Justicia.... The Question (5 episodios, 2004-2006)
• The 4400.... Kevin Burkhoff (15 episodios, 2005-2007)
• Masters of Horror.... Edgar Allan Poe (Episodio: "The black cat", 2007)
• Cold Case.... Sly Borden (Episodio: "Spiders", 2008)

•   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Jeffrey Combs.
• Sitio web oficial de Jeffrey Combs
• Jeffrey Combs en Internet Movie Database (en inglés).