Jakob Manandyan nació el 22 de noviembre de 1873 en Akhaltskha (actual Georgia).^[3]​ Fue el primer hijo de Hamazasp y Anna Manandyan. Su padre era jefe de gestión forestal y pertenecía a la nobleza. Recibió su educación primaria en su ciudad natal. De 1883 a 1893, estudió en el primer gimnasio de Tiflis. Posteriormente, se trasladó a Alemania para estudiar en la Facultad de Filosofía de la Universidad de Jena, asistiendo también a cursos de lenguas orientales y lingüística en Leipzig y Estrasburgo (1893-1897).^[3]​

En 1897, Manandyan defendió su disertación en Jena sobre «La Historia del Mundo de Aghvank» de Movses Kaghankatvatsi, obteniendo el grado de Doctor en Filosofía. Su trabajo fue publicado en Leipzig ese mismo año. Para complementar su formación, se graduó en la Facultad de Lenguas Orientales de la Universidad de San Petersburgo en 1898, obteniendo un diploma de primera clase en filología persa, lengua e historia.^[3]​ Dominó múltiples idiomas, incluyendo ruso, alemán, francés, inglés, griego, latín, persa, sánscrito, antiguo asirio, parto, hebreo y grabar o armenio clásico.

Entre 1898 y 1899, visitó Londres, París, Berlín y Viena para enriquecer su conocimiento en bibliotecas y museos. Al regresar a Armenia, encontró que el campo científico se encontraba poco desarrollado. En ese año, se trasladó a Echmiadzin para trabajar en el Seminario Teológico de Gevorkian, donde impartió clases de griego, alemán, literatura griega, historia de la filosofía griega y literatura inglesa hasta 1905. Además, participó activamente en la vida cultural del seminario, organizando eventos y creando un grupo de teatro. En 1901, fundó la revista armenológica Zeitshchrift für armenische Philologie en armenio y alemán.^[3]​

En la época que Manandyan ejercía la docencia en el seminario, se casó con Varvara Tovmasi Khandamiryan –también de ascendencia noble– con quien tuvo una hija, Eleonora. En 1905, debido a los ataques turcos contra los armenios, la familia tuvo que trasladarse al barrio armenio de Tiflis, en donde Manandyan trabajó como profesor de armenio, alemán y literatura armenia hasta 1907. Sin embargo, estas actividades no le proporcionaban suficientes medios económicos para sustentar a su familia, por lo que decidió seguir la profesión de abogado. En 1909, ingresó en la Universidad de Tartu, donde obtuvo el diploma de abogado con honores. Tras ello, ejerció su nueva profesión en Bakú, ciudad que en aquel entonces estaba habitada mayoritariamente por armenios. Paralelamente a su ejercicio del Derecho, impartió clases en la Universidad Popular de Bakú de 1911 a 1913.^[3]​

En 1920, Manandyan regresó a Armenia y participó activamente en la fundación de la primera universidad, convirtiéndose en rector el siguiente año.^[4]​ Posteriormente, dedicó su vida a la recién fundada Universidad Estatal de Ereván hasta 1931, cuando dejó de impartir la docencia para dedicarse a la investigación científica. En 1935 recibió el título de científico honorario de la Unión Soviética. Durante muchos años, fue secretario científico del Instituto de Ciencia y Arte de Armenia.^[3]​ En 1939, se convirtió en el primer y único representante de Armenia elegido miembro de pleno derecho de la Academia de Ciencias de la URSS en el campo de la historia, y en 1943, fue confirmado como uno de los primeros miembros de la Academia de Ciencias de la RSS de Armenia. De 1939 a 1946, fue elegido diputado del Consejo de Diputados Obreros de la ciudad de Ereván. Con motivo de su 75.º cumpleaños, fue condecorado con la Orden de la Bandera Roja del Trabajo.^[3]​

Manandyan falleció el 4 de febrero de 1952 a la edad de 79 años.^[4]​ En reconocimiento a su aporte al establecimiento y desarrollo de la Universidad Estatal de Ereván, Manandyan fue enterrado en el patio de la universidad. En 2001, por decisión del Gobierno de la República de Armenia, los restos del célebre armenio fueron trasladados al Panteón Komitas.^[3]​

El 21 de diciembre de 1973, se celebró en la Academia de Ciencias de la República Socialista Soviética de Armenia una sesión científica de la Universidad Estatal de Ereván y el Instituto de Historia, dedicada al centenario del nacimiento de Manandyan. Una calle del distrito administrativo de Shengavit, en Ereván, también lleva el nombre del historiador. En 1937, se construyó uno de los edificios de Ereván: la casa de especialistas en la calle Teryan, donde H. Manandyan obtuvo un apartamento y vivió el resto de su vida. Hasta el día de hoy, hay una lápida conmemorativa dedicada a él en la entrada del edificio.

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