Isabel era la única hija del duque Ernesto III de Brunswick-Grubenhagen y de su esposa, la duquesa Margarita de Pomerania.

Isabel se casó con el duque Juan II de Schleswig-Holstein-Sonderburg el 19 de agosto de 1568.

De esta unión nacieron catorce hijos:

• Dorotea (1569-1593), casada en 1589 con el duque Federico IV de Legnica (fallecido en 1596).
• Cristián (1570-1633), duque de Schleswig-Holstein-Sonderburg-Ærø.
• Ernesto (1572-1596), murió asesinado.
• Alejandro (1573-1627), duque de Schleswig-Holstein-Sonderburg.
• Augusto (1574-1596), murió asesinado.
• María (1575-1640), abadesa de Itzehoe.
• Juan Adolfo (1576-1624), duque de Schleswig-Holstein-Sonderburg-Norburg.
• Ana (1577-1616), casada en 1601 con el duque Bogislao XIII de Pomerania-Barth (fallecido en 1606).
• Sofía (1579-1618), casada en 1607 con el duque Felipe de Pomerania-Barth (fallecido en 1618).
• Isabel (1580-1653), casada en 1625 con el duque Bogislao XIV de Pomerania (1580-1637).
• Federico (1581-1658), duque de Schleswig-Holstein-Sonderburg-Norburg. Casado en 1627 con Juliana de Sajonia-Lauenburgo (hija del duque Francisco II de Sajonia-Lauenburgo). Al enviudar, se casó con Leonor de Anhalt-Zerbst (1608-1681), hija del príncipe Rodolfo de Anhalt-Zerbst.
• Margarita (1583-1638), casada en 1603 con el conde Juan II de Nassau-Siegen (fallecido en 1623).
• Felipe (1584-1663), duque de Schleswig-Holstein-Sonderburg-Glücksburg y fundador de la segunda rama de la familia.
• Alberto (1585-1613).