MacArthur es el hijo de Bruce y Shelley MacArthur. Su padrastro es el empresario William F. Farley. Su hermano menor es su compañero actor y escritor Scott MacArthur.

MacArthur asistió a la Academia Deerfield y recibió una licenciatura en Gobierno del Bowdoin College en Brunswick, Maine, donde fue mariscal de campo en el equipo de fútbol americano. Ha estudiado en la Groundlings Theater Company y Atlantic Theater Company.

MacArthur obtenió el primer lugar en la competencia Rebels of Comedy de 2003. Ha aparecido en programas de televisión como Mad TV, Premium Blend de Comedy Central, Pushing Daisies y Medium.

En 2005, MacArthur coescribió, produjo y protagonizó un cortometraje de 16 minutos, The Adventures of Big Handsome Guy and His Little Friend, con Jason Winer. El corto fue producido como piloto para televisión en 2006. También apareció como camarero en el episodio de Curb Your Enthusiasm, donde todos eligen a la esposa de Larry antes que a él después de la ruptura. En 2007, MacArthur apareció con su prometida Ali Larter en Homo Erectus de National Lampoon, y también apareció en un papel secundario cómico en la película de Disney The Game Plan. Junto con papeles recurrentes en los programas de televisión How I Met Your Mother y Worst Week, apareció en papeles secundarios en las películas de 2010 She's Out of My League y Life as We Know It.

En mayo de 2010, NBC anunció que MacArthur protagonizaría la serie de televisión Perfect Couples. La comedia romántica de media hora se estrenó en la segunda mitad de la temporada de televisión 2010-2011. El espectáculo fue cancelado en mayo de 2011.

En 2012, MacArthur apareció en varios episodios de Whitney, así como en Go On y la película Broken Lizard The Babymakers.

Actuó como el protagonista masculino durante tres temporadas junto a Rashida Jones en Angie Tribeca en TBS, creado por Steve Carell.

Fue un habitual de la serie junto a Dennis Quaid en el programa de televisión Merry Happy Whatever para Netflix. El programa fue creado por Tucker Cawley, más conocido por escribir episodios de Everybody Loves Raymond. Recientemente apareció como estrella invitada en The Morning Show en Apple TV+ y como protagonista invitado en la antología de Hulu Into the Dark.

MacArthur apareció en las películas Super Troopers 2, con el equipo de comedia Broken Lizard y Brian Cox, y la película de Paramount de Bobby Farrelly Dear Santa, protagonizada junto a Jack Black.

Es un habitual de la próxima serie de Amazon The Runarounds de los creadores de Outer Banks.

El primer nombre de MacArthur fue en honor a su tía abuela, la actriz Helen Hayes, que estaba casada con Charles MacArthur, el hermano de su abuelo Alexander MacArthur. El otro hermano de su abuelo, John D. MacArthur, fue propietario y ejecutivo de una compañía de seguros, y fundó la Fundación John D. y Catherine T. MacArthur, el benefactor de las Becas MacArthur.

MacArthur se comprometió con la actriz de Heroes Ali Larter, su novia de tres años, en diciembre de 2007. El 1 de agosto de 2009, MacArthur se casó con Larter en una pequeña ceremonia en la finca de sus padres en Kennebunk, Maine. El 20 de julio de 2010, se anunció que la pareja estaba esperando su primer hijo. Larter y MacArthur tienen un hijo nacido en 2010 y una hija nacida en 2015. A partir de 2013, la pareja también tenía dos perros, Jackpot y Ella.

MacArthur es voluntario y forma parte de la junta directiva de Higher Ground USA, una organización benéfica que proporciona terapia recreativa para veteranos militares, socorristas y personas con discapacidades. En 2014, MacArthur, junto con su esposa Ali Larter, recibió el premio "El Espíritu de Elysium". El premio se otorga a un artista que ha demostrado consistencia en el voluntariado para The Art of Elysium, una organización benéfica con sede en Los Ángeles que ofrece talleres de actuación, arte, comedia, música y escritura creativa para niños enfermos confinados a largas estancias en hospitales.

• 2005 Open Mike
• 2007 Homo Erectus
• 2007 Are We Done Yet?
• 2007 Look
• 2007 The Game Plan
• 2008 Lower Learning
• 2010 Life as We Know It
• 2010 She's Out of My League
• 2011 Answers to Nothing
• 2012 Bachelorette
• 2012 The Babymakers
• 2012 Jewtopia
• 2012 The Motel Life
• 2013 Another Happy Anniversary
• 2014 Someone Marry Barry
• 2014 A Haunted House 2
• 2016 Director's Cut
• 2018 Being Frank
• 2018 Super Troopers 2
• 2019 Ode to Joy
• 2020 The Way Back
• 2020 The Binge
• 2024 Dear Santa

• 2005 The King of Queens
• 2005 Medium
• 2005 Wiener Park
• 2006 The Adventures of Big Handsome Guy and His Little Friend
• 2006 Thick and Thin
• 2007 Atlanta
• 2007 Curb Your Enthusiasm
• 2007, 2009 How I Met Your Mother
• 2008 My Boys
• 2008 Entourage
• 2008 Pushing Daisies
• 2008–09 Worst Week
• 2010–11 Perfect Couples
• 2011 Happy Endings
• 2012 Suburgatory
• 2012 Whitney
• 2012–13 Go On
• 2014 The Rebels
• 2014 Friends with Better Lives
• 2015 Looking
• 2016–17 Angie Tribeca
• 2019 Into the Dark
• 2019 Mr. Mom
• 2019 Single Parents
• 2019 Merry Happy Whatever
• 2019 The Morning Show
• 2020 Schooled
• 2023 History of the World, Part II
• TBA The Runarounds