No está claro el lugar del nacimiento en España de este hidalgo notorio, ni el año, aunque podría bien haber sido alrededor de 1530. Sus padres fueron Rodrigo Álvarez de Navia y María Méndez, pertenecientes a la Casa de Ron.^[1]​

Arriban a Asunción en la Semana Santa de 1556.^[2]​ Luego formó parte de la expedición de Ñuflo de Chaves hacia lo que será conocida como la provincia Chiquitos, que luego culminaría, en 1561, con la fundación de Santa Cruz de la Sierra. Lo cierto es que por diferencias con Chaves, Francisco de Sierra y Ron, regresa a Asunción en 1559.

Entre los años 1570 y principios de 1572, el teniente de gobernador del Rio de la Plata y del Paraguay, interino, Felipe de Cáceres dispone que un barco parta con destino a España portando una solicitud para que se autorice a poblar el Fuerte Sancti Spiritus o Fuerte de Gaboto,^[3]​ el barco disponible, construido en 1562, pertenecía por mitades a Francisco de Sierra y Ron y a Antonio Thomás. En su construcción participaron, dirigiéndola y trabajándola ambos propietarios. Pero los conflictos políticos se hacen presentes en Asunción, a tal punto que desembocan en la prisión de Felipe de Cáceres y su posterior envío a España, para ser juzgado.^[4]​

En 1573, el nuevo teniente de gobernador, Martín Suárez de Toledo, ordena al capitán de justicia mayor, Juan de Garay, fundar una ciudad que será conocida como Santa Fe. La expedición, tenía como finalidad buscar una salida al mar desde Asunción y la posibilidad de establecer un punto estratégico para la comunicación y el comercio entre diferentes regiones de América del Sur, a fin de consolidar el dominio español a través de la conexión terrestre y fluvial entre sus posesiones americanas. Se dividen en dos columnas, una por Río, a cargo de Garay y otra por tierra, a cargo de Sierra y Ron, llevando carretas, caballos, ganado y otros elementos necesarios, el domingo 15 de noviembre de 1573, participa, firmando como testigo, el acta fundacional de la nueva ciudad en calidad de Maestre de Campo.^[5]​ ^[6]​

"Otro sí, en la traza de esta ciudad tengo señalados dos solares para la Iglesia Mayor, la cual nombro LA VOCACION DE TODOS LOS SANTOS Testigos que a todo lo susodicho fueron presentes: Francisco de Sierra, maese de campo de esta conquista y Antonio Tomás y Hernán Sánchez. Hecha día, mes y año dicho. Juan de Garay, por mando del Señor capitán, Pedro de Espinosa escribano nombrado por la justicia. Por testigo: Francisco de Sierra, por testigo: Antonio Tomás, por testigo: Hernán Sánchez."

Extracto del Acta de la fundación de Santa Fe

En octubre de 1576 el Cabildo colonial manifiesta que: "era cosa conveniente y necesaria señalar caballo para padre por cuanto es tierra nueva y es costumbre muy buena..." ^[7]​ y el caballo seleccionado como padrillo fue el suyo.

Para asegurar la propiedad de los animales, el cabildo abre un registro de marcas, hacia finales de 1576. El 15 de noviembre de ese año, de Sierra y Ron presentó ante el cabildo el primer hierro, en tierra argentina, para marcar al Ganado, produciendo así, un hito en la historia de la propiedad y la ganadería de todo el Río de la Plata.^[8]​ ^[4]​

En 1577, será nombrado como segundo teniente de gobernador de santa fe.

En ese mismo año, 1577, el gobernador Diego Ortiz de Zárate y Mendieta, envió desde asunción a Sierra y Ron, a algunos arcabuceros, para que castigaran a los indios que merodeaban la población, pero dichos soldados aprovecharon para regresar a asunción y Ortiz de Zarate y Mendieta acusó Francisco de Sierra y Ron de promover dicha situación al ayudarlos a huir. No obstante ello, de Sierra y Ron era muy respetado y apreciado por la población.

El Clérigo, Canónigo, Archidiácono o Arcediano, Poeta, Explorador y Conquistador Martín del Barco Centenera, lo describe a través del canto XIX de su obra, el poema histórico, La Argentina, de la siguiente manera:

"A que este Sierra era muy honrado / y de los naturales muy querido, / hombre de presunción y muy soldado, / por donde era de todos muy temido"

Como consecuencia de este hecho y otros abusos de Ortiz de Zarate y Mendieta, la población se levantó en armas y logró que presentará su renuncia y fue remitido a España, el Procurador, por su parte y teniendo en cuenta que los vecinos le tenían amor y respeto, le pidió a de Sierra y Ron que continuara en su cargo, sin embargo, por esta causa, presentó su renuncia, argumentando que deseaba regresar a Asunción ya que allí se encontraba su esposa e hijos. Fue arrestado por no acatar la orden de seguir en el cargo, luego enviado a asunción, donde se reencontró con su familia.^[7]​

Aproximadamente en 1600 fue asesinado por indios nuarás.

Se casó con María Prieto y fueron padres de María de la Sierra Prieto, quien se casó con Juan Caballero de Bazán, con numerosa y distinguida descendencia.

• Calvo, Luis María; en Santa Fe la Vieja. Población y grupos familiares españoles, 1573-1660 (ed. Academia Nacional de la Historia, 565 págs., año 1999).
• Cervera, Manuel María; en Historia de la ciudad y provincia de Santa Fe, 1573-1853. Contribución a la historia de la República Argentina (vol. 3, ed. Universidad Nacional del Litoral, año 1979).
• Zinny, Antonio; en Historia de los Gobernantes del Paraguay 1535-1887 (ed. Imprenta y Librería de Mayo, Buenos Aires, año 1887).