Perteneciente a la noble familia sienesa de los Piccolomini era pariente de los papas Pío II y Pío III. Entró en la Compañía de Jesús en 1600 y fue profesor de filosofía en el Colegio Romano. Posteriormente fue superior provincial de Roma, Milán y Venecia.

Tras la muerte de Vincenzo Carafa fue elegido octavo general de los jesuitas el 21 de diciembre de 1649. Tras dieciocho meses en el cargo falleció en junio de 1651 a los 69 años.

• Artemio Enzo Baldini, «Per la biografia de Francesco Piccolomini», Rinascimento vol. XX, 1980.
• Artemio Enzo Baldini, «La politica "etica" de Francesco Piccolomini», Il pensiero politico, Vol. XIII pp. 161-185, 1980.

• Biografia di Francesco Piccolomini, con ritratto. Sothuell. in Biblioth. Soc. Jesu. Elog. MSS. Patrign. Menolog.