Luppi nació en una modesta familia de ascendencia italiana.^[3]​ Como muchos otros actores, pasó por diversos trabajos antes de probar suerte en el teatro. Su vocación inicial fue el arte, pero antes de dedicarse al mismo trabajó como carnicero en un frigorífico, corredor de seguros y empleado en un banco. Sin embargo, Luppi prefería dibujar. Se matriculó en Bellas Artes para estudiar escultura, pero lo dejó al poco tiempo, comenzando luego su carrera en la actuación.

Su primera película fue Pajarito Gómez (1965), y su consagración cinematográfica (el género actoral en el que ha tenido más continuidad) se produjo gracias al filme El romance del Aniceto y la Francisca, de Leonardo Favio.

Dotado de una voz tan poderosa como su presencia en pantalla, Luppi hizo creíbles todos sus personajes y fue convincente en las expresiones más temperamentales, como en el thriller español Nadie hablará de nosotras cuando hayamos muerto.

Además de su colaboración con Favio, se lo reconoce por sus protagónicos en las películas clásicas del director argentino Adolfo Aristarain: Tiempo de revancha (1981), Últimos días de la víctima (1982), Un lugar en el mundo (1992) y Lugares comunes (2002). También fue dirigido por Fernando Ayala en seis películas: Triángulo de cuatro (1975), Plata dulce (1982), El arreglo (1983), Pasajeros de una pesadilla (1984), Sobredosis (1986) y El año del conejo (1987).

Luppi fue un frecuente colaborador del director mexicano Guillermo del Toro, con quien trabajó en tres películas: Cronos (conocida también como La invención de Cronos), El espinazo del diablo y El laberinto del fauno.

Ostenta el récord de ser el actor argentino con más Premios Cóndor de Plata al mejor actor, que ganó seis veces.

Luego de convertirse en uno de los actores argentinos de mayor prestigio internacional y de protagonizar varias películas del cine argentino, se radicó en España en 2001, airado por la implantación del corralito,^{[cita requerida]} poco antes de la crisis política argentina que concluyó con la renuncia del presidente Fernando de la Rúa.

Luppi había obtenido la ciudadanía española por carta de naturaleza.^[4]​ Participó de importantes realizaciones; trabajó en series de televisión e incluso fue el protagonista de El guía del Hermitage en 2008, luego de diez años sin efectuar trabajos teatrales.

Probó suerte como director, con la película Pasos, de producción española.^[5]​ Tras probar en varias productoras, se rodó entre enero/febrero de 2004 y llegó a los cines en junio de 2005. Por esta película, las actrices Ana Fernández y Susana Hornos se alzaron con los premios a Mejor Actriz en el Festival Iberoamericano de Villaverde y a Actriz Revelación en el Festival Cinespaña de Toulouse (Francia), respectivamente.

Desde mediados de la década de 2000 Luppi participó como actor de reparto en varias series de televisión argentinas, tales como El pacto y En terapia.

Su última actuación en cine fue en el rodaje de la película Necronomicón: el libro del infierno, de Marcelo Shapces, donde interpretó al coprotagonista.^[6]​

Unos meses antes de fallecer confesó que pasaba apuros económicos: "Llego con lo justo a fin de mes...si llego". Su deceso lo encontró cuando intentaba volver al trabajo y presentarse con "Las últimas lunas", una obra teatral que a la vez era una meditación sobre la vida y la vejez.

Estuvo casado entre los 23 y los 29 años, tuvo un hijo y una hija en ese matrimonio.^[7]​ Mantuvo una relación de diez años con la actriz Haydée Padilla, quien lo acusó de ejercer violencia física y psicológica contra ella, tanto en el ambiente doméstico como en público.^[8]​^[9]​^[10]​ Tuvo otro hijo con la actriz uruguaya Brenda Accinelli, al que no le pasaba una pensión alimenticia.^[11]​ En 2003 se casó con la actriz española Susana Hornos.^[7]​

Su hijo, Gustavo Luppi y su nieto (hijo de Gustavo) Juan Luppi siguieron los mismos pasos. Ambos son actores. Juan reside en España donde ha trabajado en cine y televisión.

Padre e hijo, en julio de 2019 presentaron juntos Hombres y ratones, de John Steinbeck, obra surgida de una novela del propio autor, que a 80 años de su estreno en Estados Unidos y luego de su reposición en Broadway (2014) llegó a Buenos Aires, en una versión de Lisandro Fiks, que protagonizaron hijo y nieto de Federico.^[12]​

Federico Luppi falleció a los 81 años, en las primeras horas del 20 de octubre de 2017, en la Fundación Favaloro de Buenos Aires, donde había sido ingresado unos días antes y tenía previsto someterse a un tratamiento por complicaciones derivadas de haber sido operado de un coágulo en la cabeza unos meses antes, debido a una caída sufrida en su propia casa y golpearse contra la mesilla de su dormitorio. Sus restos mortales se encuentran en el Cementerio de la Chacarita de la capital argentina.

• Pasos (2005)

Festival Internacional de Cine de San Sebastián

Premios Cóndor de Plata

Premios Goya

Festival de Cine de Sitges

Otros premios

• Premio Ciudad de Huelva en 2000 en el Festival de Cine Iberoamericano de Huelva.
• Premio Konex - Diploma al Mérito 2001 en la disciplina Actor de Cine.
• Mejor actor junto a Ulises Dumont por Rosarigasinos en el Festival Internacional de Cine de Mar del Plata de 2001.
• Mejor actor por Cronos, en Fantasporto, el Festival Internacional de Cine fantástico de Portugal, en 1993.
• Premio Konex - Diploma al Mérito 1991 en la disciplina Actor Dramático Radio y TV.
• Premio Konex - Diploma al Mérito 1981 en la disciplina Actor Dramático Cine y Teatro.
• En 2009 la Asociación de Cronistas Cinematográficos de la Argentina le entregó el Premio Cóndor de Plata a la trayectoria.
• Premio Martín Fierro 2009: Mejor participación especial en ficción por Tratame bien.

•   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Federico Luppi.
• Federico Luppi en Internet Movie Database (en inglés).
• Federico Luppi en cinenacional.com
• Entrevista en el sitio de la asociación civil Diagonal en Wayback Machine