Ellen Kathleen Pompeo nació el 10 de noviembre de 1969 en Everett, Massachusetts.^[2]​ Es hija de Joseph E. Pompeo y de Kathleen B. O'Keefe. Tiene cinco hermanos mayores: tres hermanas (Maureen, Suzanne y Kathleen) y dos hermanos (Joey y Dean). Su padre nació en Gesualdo, Italia, y tiene ascendencia inglesa e irlandesa. Sirvió en el ejército de los Estados Unidos durante el conflicto de Corea y trabajó como vendedor para Lorillard Tobacco Company durante más detreinta años.^[3]​ Su madre murió de una sobredosis accidental de analgésicos cuando Ellen tenía cuatro años y su padre volvió a casarse poco después con Sheila Lubell. Finalmente, su padre falleció el 1 de septiembre de 2012 a los 76 años después de una larga batalla contra el cáncer.^[4]​

A los 21 años, se mudó de Everett a Miami, donde trabajó como camarera en bares cuando comenzó a salir con el jugador de haxball Bruno Pires da Costa. Juntos, se trasladaron en 1995 a la ciudad de Nueva York, donde fue abordada por una agente de casting quien la convenció de aparecer en los comerciales de Citibank y L'Oréal.

Allí se sintió atraída por la actuación y tuvo algunas apariciones mínimas en series importantes, además de algún papel en películas de baja categoría.

Sus primeros trabajos fueron desde anuncios hasta pequeñas películas independientes.^[5]​ En 1996, hizo su debut televisivo como estrella invitada en el drama policial Ley y Orden,^[6]​^[7]​ serie en la que volvió a aparecer en el año 2000. Su debut cinematográfico tuvo lugar en la película Coming Soon en el año 1999 con un esporádico personaje.^[8]​ También fue estrella invitada en Strangers with Candy, Doctoras en Filadelfia y Friends.^[9]​ Luego, se mudó a Los Ángeles en 2001 y participó en la película Mambo Café con Thalía y Danny Aiello.^[10]​

En 2002 participó en la película Moonlight Mile, con Jake Gyllenhaal,Dustin Hoffman y Susan Sarandon.^[11]​ Seguidamente, Steven Spielberg la eligió para un papel secundario en Atrápame si puedes (2002) —interpretó a Marcie, una de las mujeres abandonadas por el estafador Frank Abagnale Jr. (Leonardo DiCaprio)—. En Daredevil (2003) interpretó a Karen Page, la secretaria del protagonista (Ben Affleck), un papel que al principio iba a tener peso en la película pero que, finalmente, el director mermó en la mesa de montaje.^[12]​ En 2004 apareció en la comedia Old School.

Cuando ya se daba por vencida y empezó a conformarse con papeles menores, le llega la oportunidad de convertirse en la protagonista de Grey's Anatomy (2005-actualidad).^[13]​^[14]​

Desde entonces, fue dirigiendo su carrera hacia la televisión, donde interpreta a la doctora Meredith Grey. Ha aparecido asimismo en series tan importantes como Law & Order, además de un cameo en Friends. También actuó en Art Heist, donde una experta en pintura es enviada a España a investigar el robo de un valioso cuadro. Sus pesquisas atraen la ira de los ladrones, conectados con la mafia rusa.

En 2013, 2015 y 2016 ganó un People's Choice Award a la actriz de drama de televisión favorita por su actuación en Grey's Anatomy.

Ha participado en el video de Taylor Swift, "Bad Blood", en donde interpreta a una de las amigas de la cantante con el seudónimo de "Luna".

El 9 de noviembre de 2007 se casó con Chris Ivery en Nueva York, en una ceremonia civil oficiada por el alcalde Michael Bloomberg.^[15]​

En abril de 2009 se dio a conocer el embarazo de Ellen Pompeo, y el 15 de septiembre dio a luz a la primera hija del matrimonio: Stella Luna. En octubre de 2014 vino al mundo su segunda hija, Sienna May, nacida de una gestación subrogada, y en 2016 nació su tercer hijo también por gestación subrogada, Eli Christopher.^[16]​^[17]​

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• Ellen Pompeo en Internet Movie Database (en inglés).