Frost nació en Brattleboro, Vermont. Su padre, Carlton Pennington Frost, era decano de la Escuela Médica Dartmouth.^[1]​^[2]​

Se graduó en el Dartmouth College en 1886,^[1]​ y continúe su educación como estudiante de postgrado en química. En 1887 obtuvo un puesto de profesor de física con tan sólo 21 años de edad.^[1]​ En 1890 viajó por Europa y se especializó en espectroscopia estelar como alumno de Hermann Vogel en el Instituto Leibniz de Astrofísica de Potsdam. Regresó a Dartmouth en 1892 como profesor ayudante de astronomía.

Amante de las actividades al aire libre, disfrutaba con el golf, la natación, y el patinaje sobre hielo. También era aficionado a la música y a la literatura.^[3]​ En 1896 se casó con Mary E. Hazard. La pareja tuvio tres hijos: Katharine, Frederick, y Benjamin.^[1]​

Frost se incorporó al personal del Observatorio Yerkes en 1898, convirtiéndose en su director en 1905 cuando dimitió George Hale, cargo que conservó hasta su jubilación en 1932.^[1]​ Fue editor del Astrophysical Journal desde 1902 hasta 1932, donde era conocido por su cuidadosa atención a los detalles.^[3]​ En 1915 perdió la visión de su ojo derecho, y en 1921, la del izquierdo.^[1]​ A pesar de su ceguera continuó trabajando durante once años más hasta su jubilación en 1932.

Murió en 1935 en Chicago a consecuencia de una peritonitis.^[4]​

Las investigaciones de Frost se centraron en la determinación de la velocidad radial de los cuerpos estelares utilizando espectroscopia estelar y la espectroscopia de estrellas binarias.^[3]​ En 1902, descubrió el comportamiento anómalo de Beta Cephei, que posteriormente se convertiría en el prototipo de las estrellas variables.^[1]​

Desempeñó un papel significativo en atraer en 1921 a los Estados Unidos a Otto Struve, que por entonces vivía como un refugiado empobrecido en Turquía después de la Revolución Rusa. Posteriormente apoyó el nombramiento de Struve como su sucesor en el Observatorio Yerkes.

• El asteroide 854 Frostia está nombrado en su honor.
• Así mismo, lleva su nombre el cráter Frost, situado en la cara oculta de la luna.