Summary
La enzima 1 α (IRE1α) que requiere serina / treonina-proteína quinasa / endoribonucleasa inositol es una enzima que en humanos está codificada por el gen ERN1.[1][2][3]
| ERN1 | ||||||
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| PDB | Buscar ortólogos: | |||||
| Identificadores | ||||||
| Nomenclatura |
Otros nombres Enzima 1 α
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| Estructura/Función proteica | ||||||
| Funciones | Altera la expresión génica como respuesta a señales de estrés. | |||||
| UniProt |
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Función
editarLa proteína codificada por este gen es la proteína 1 de señalización del RE al núcleo, un homólogo humano del producto del gen Ire1 de la levadura.[4] Esta proteína posee actividad quinasa intrínseca y una actividad endoribonucleasa y es importante para alterar la expresión génica como respuesta a las señales de estrés basadas en el retículo endoplásmico (principalmente la respuesta de la proteína desplegada). Se han encontrado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen.[2]
Señalización
editarIRE1α posee dos dominios enzimáticos funcionales, un dominio de endonucleasa y un dominio de quinasa trans-autofosforilación. Tras la activación, IRE1α oligomeriza y lleva a cabo una actividad de corte y empalme de ARN no convencional, eliminando un intrón del ARNm de la proteína de unión X-box 1 (XBP1) y permitiendo que se traduzca en un factor de transcripción funcional, XBP1s.[5] XBP1s regula al alza los genes chaperones ER y de degradación asociada al retículo endoplásmico (ERAD) que facilitan la recuperación del estrés ER .
Interacciones
editarSe ha demostrado que ERN1 interactúa con la proteína de choque térmico 90kDa alfa (citosólico), miembro A1 .[6]
Inhibidores
editarExisten dos tipos de inhibidores dirigidos al núcleo catalítico del dominio RNasa o al bolsillo de unión a ATP del dominio quinasa.
Inhibidores del dominio de ARNasa
editarSalicilaldehídos, 3-metoxi-6-bromosalicilaldehído,[7] 4μ8C,[8] MKC-3946,[9] STF-083010 y[10] toyocamicina.[11]
Bolsillo de unión de ATP
editarSunitinib y APY29 inhiben la bolsa de unión a ATP pero activan alostéricamente el dominio de ARNasa IRE1α.
El compuesto 3 previene la actividad quinasa, oligomerización y actividad RNasa.[12]
Referencias
editar- ↑ «A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells». Genes Dev 12 (12): 1812-24. Jul 1998. PMC 316900. PMID 9637683. doi:10.1101/gad.12.12.1812.
- ↑ a b «Entrez Gene: ERN1 endoplasmic reticulum to nucleus signalling 1».
- ↑ «ERN1 Gene - GeneCards | ERN1 Protein | ERN1 Antibody». www.genecards.org. Consultado el 9 de diciembre de 2020.
- ↑ «Uniprot: ERN1».
- ↑ «IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA». Nature 415 (6867): 92-6. January 2002. PMID 11780124. doi:10.1038/415092a.
- ↑ «Heat shock protein 90 modulates the unfolded protein response by stabilizing IRE1alpha». Mol. Cell. Biol. 22 (24): 8506-13. December 2002. PMC 139892. PMID 12446770. doi:10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002.
- ↑ «Potent and selective inhibitors of the inositol-requiring enzyme 1 endoribonuclease». J. Biol. Chem. 286 (14): 12743-55. April 2011. PMC 3069474. PMID 21303903. doi:10.1074/jbc.M110.199737.
- ↑ «The molecular basis for selective inhibition of unconventional mRNA splicing by an IRE1-binding small molecule». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (15): E869-78. April 2012. PMC 3326519. PMID 22315414. doi:10.1073/pnas.1115623109.
- ↑ «Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma». Blood 119 (24): 5772-81. June 2012. PMC 3382937. PMID 22538852. doi:10.1182/blood-2011-07-366633.
- ↑ «Identification of an Ire1alpha endonuclease specific inhibitor with cytotoxic activity against human multiple myeloma». Blood 117 (4): 1311-4. January 2011. PMC 3056474. PMID 21081713. doi:10.1182/blood-2010-08-303099.
- ↑ «Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing». Blood Cancer J 2 (7): e79. July 2012. PMC 3408640. PMID 22852048. doi:10.1038/bcj.2012.26.
- ↑ «Divergent allosteric control of the IRE1α endoribonuclease using kinase inhibitors». Nat. Chem. Biol. 8 (12): 982-9. December 2012. PMC 3508346. PMID 23086298. doi:10.1038/nchembio.1094.
- Esta obra contiene una traducción derivada de «ERN1» de Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0 Internacional.
Datos: Q17917579
