Don Wayne Johnson nació en Flat Creek, Missouri, es hijo de Nell Wilson, una esteticista, y de Wayne Fred Johnson, un agricultor cuyos padres se divorciaron cuando Johnson era un infante. A los seis años, se mudó a Wichita, Kansas. y empezó a actuar a principios de los años 70 a sus 21 años. Estudió en el American Conservatory Theatre de San Francisco, donde debutó como actor profesional con Your Own Thing. Más tarde, Johnson participó en cinco capítulos para un piloto de NBC que fueron todos rechazados. Su gran oportunidad llegó con la obra de fuera del circuito de Broadway Fortune and Men's Eyes, dirigida y protagonizada por Sal Mineo. En esa época, Johnson vivió una etapa rebelde y bohemia que lo introdujo al mundo de las drogas.

Tuvo dos matrimonios fugaces entre 1968 y 1973 que no son conocidos públicamente. Mientras rodaba The Harrad Experiment, conoció a una joven de 14 años llamada Melanie Griffith, hija de la conocida actriz Tippi Hedren.

Su segunda gran oportunidad llegó cuando enroló para caracterizar al detective encubierto Sonny Crockett junto a Philip Michael Thomas en la exitosa serie de TV, Miami Vice , en cuya actuación cimentó su fama como símbolo sexual gracias a su gran apariencia y sex apppeal. La serie estuvo en pantalla seis temporadas, entre 1984 y 1990.^[5]​

En 1985 realizó una miniserie, The Long Hot Summer, con un reparto que incluyó a Jason Robards, Judith Ivey, Cybill Shepherd y Ava Gardner, adaptación del filme Largo y cálido verano (1958), del director Martin Ritt, con Paul Newman.

En 1995, Johnson concibió junto a Hunter S. Thomson una película de dos horas. La película no siguió adelante, pero CBS compró la historia y Johnson volvió a la televisión en 1996 como creador y productor de la serie de televisión Nash Bridges. Ese mismo año, Johnson recibió una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood.

Posterior a esa fecha, Johnson tuvo un lento y sostenido declive presencial que lo obligó a acudir a la actuación teatral. En 2007 apareció en la producción de Londres Guys and Dolls en el Piccadilly Theatre, en el papel de Nathan Detroit.

Johnson tuvo en 2010 un papel secundario en el film Machete de Robert Rodriguez y otro en la película de Quentin Tarantino, Django Unchained (2012), interpretando al dueño de una plantación sureña. En 2014, interpretó al personaje "Jim Bob" en Cold in July. En 2018, tuvo el papel de Arthur, en la comedia romántica Book Club.

En 2015, comenzó a protagonizar la serie de ABC, Blood & Oil. En 2019, interpretó a Richard Drysdale en Knives Out, y al jefe de policía Judd Crawford en la serie Watchmen, de HBO. En 2021, Johnson coprotagonizó, como Rick Noble, la serie Kenan.^[6]​

Estuvo casado dos veces con Melanie Griffith, con quien tiene una hija, Dakota, fruto de su segunda unión. Tras su primer divorcio, vivió varios años con la también actriz Patti D'Arvanville, con quien tuvo un hijo, Jesse. Tuvo una relación con Barbra Streisand, con quien grabó una canción en dúo, «Till I Loved You». En 1999, se casó con la docente Kelly Phleger, con quien tiene tres hijos y mantiene hasta hoy.

Grabó dos discos: Heartbeat (1986) y Let It Roll (1989), con Bruce Kulick, guitarrista de Kiss. Ambos materiales fueron editados por el sello CBS, hoy Sony BMG.

• The Harrad Experiment, de Ted Post (1973)
• Un muchacho y su perro, de L.Q. Jones (1975).
• Miami Vice (1984-1990)
• Sweet Hearts Dance (Los enredos de la vida), de Robert Greenwald (1988).
• Dead Bang (Tiro mortal), de John Frankenheimer (1989)
• Labios ardientes, de Dennis Hopper (1990).
• Paradise (Un lugar llamado paraíso), de Mary Agnes Donoghue (1991).
• Harley Davison & The Marlboro Man, de Simon Wincer (1991).
• Nacida ayer, de Luis Mandoki (1993).
• Guilty as sin, de Sidney Lumet (1993).
• En busca del honor, de Ken Olin (1995).
• Tin Cup, de Ron Shelton (1996).
• Nash Bridges (1996-2001)
• Goodbye Lover, de Roland Joffé (1998).
• Moondance Alexander, de Michael Damian (2007).
• Torno a Vivere Da Solo, de Jerry Calà (2008) (Italia).
• Machete, de Robert Rodriguez y Ethan Maniquis (2010).
• Bucky Larson: Born To Be a Star, de Tom Brady (2011).
• Django Unchained, de Quentin Tarantino (2012).
• Cold in July, de Jim Mickle (2014)
• From Dusk till Dawn: The Series, de Robert Rodriguez (2014)
• Alex of Venice de Chris Messina (2014)
• Sick Note (2017)
• Brawl in Cell Block 99 (2017)
• Book Club (2018)
• Dragged Across Concrete (2018)
• Watchmen (2019)
• Knives Out (2019)
• Kenan (2021)
• Book Club: The Next Chapter (2023)^[7]​
• The Collective (2023)^[8]​
• Rebel Ridge (2024)

• Heartbeat (1986)
• Let It Roll (1989)

•   Wikimedia Commons alberga una galería multimedia sobre Don Johnson.
• Don Johnson en Internet Movie Database (en inglés).