Domingo creció en el barrio de Once en Buenos Aires. Su padre, José Santa Cruz, quien tocaba un modesto bandoneón y fue uno de los primeros bandoneonistas de la Argentina. Había sido combatiente en la Guerra del Paraguay, durante la cual interpretaba vidalas en su fuelle de “dos octavas”.^[3]​

Domingo, aún niño, lo imitaba en su ausencia, despertando temprano su pasión por el instrumento. No recibió formación musical formal, sino que fue autodidacta. Cuando tenía quince años sufrió una caída de una barra de hierro mientras trabajaba, fracturándose la pierna izquierda, lo que le causó una cojera que inspiró su apodo “El Rengo”.^[2]​

Empezó a componer en 1904, creando el tango “Unión Cívica”, dedicado al caudillo político Aparicio, y adaptado musicalmente por Alfredo Bevilacqua debido a que Domingo todavía no sabía escribir música.^[2]​

Para 1905, actuaba en los cafés más populares de los barrios de Barracas y La Boca, e incluso comenzó a llevar el tango al centro de la ciudad de Buenos Aires. Se destacaba por su ejecución sorprendente y la invención de variaciones en el bandoneón.^[2]​

Su hermano Juan, pianista, lo acompañaba en múltiples presentaciones. En 1910, Domingo compró un bandoneón “71 voces” a Francisco Núñez. En 1916, realizó un viaje a Montevideo con su cuarteto, actuando en el café Tupí Nambá junto a Manuel Firpo, Juan Santa Cruz y Luciano Ríos.^[2]​

Ese mismo año actuó con un cuarteto en el Café La Morocha. Más tarde, en 1913, se presentó en el Café Atenas, y en 1914 dirigió —junto a su hermano— concursos de tango y vals en la academia de baile popular que gestionaban, ubicada en calle Gazcón. Estos eventos, de gran concurrencia, atraían tanto músicos como bailarines.^[2]​

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