Según Fuentes y Guzmán el nombre de este departamento se origina del náhuatl «Zacatl» («Zacate o yerba»), palabra que a su vez se compone de «atl» («agua, río»), y «apán» (locativo que significa «en»); así pues, «Zacapa» significa «sobre el río del zacate o de la yerba».^[6]​}}

El capitán don Francisco Antonio de Fuentes y Guzmán, anotó en su Recordación Florida que los poblados de lo que en la actualidad es la parte oeste del país quedaron pacificados por abril de 1530, aunque todavía una década más tarde se consideraban alzados en su mayor parte. Además, en la obra publicada, las citas del cronista en torno a las Actas de Cabildo, no guardan relación entre sí, lo que ha dificultado la investigación al tratar de comprobar hechos acontecidos durante los decenios siguientes a la llegada de los españoles al país en 1524.^[6]​

Conforme a documentos que existen en el Archivo General de Centroamérica de 1535 se hace mención del poblado de Zacatlán o Cacitlán, que es la actual cabecera de Zacapa, mencionada también con ese nombre. Es posible que la evangelización que siguió a los encomendaderos, se haya iniciado por la cuarta década del siglo xvi. Es asimismo que el Corregimiento de Chiquimula se haya formado promediando el siglo xvi, no habiendo encontrado a la fecha documentación al respecto, ya que los respectivos nombramientos para Corregidores se principiaron a expedir desde 1545.

De acuerdo al historiador Domingo Juarros —que publicó sus obras de la Compendio de la Historia de la Ciudad de Guatemala en 1808 y 1818— la región de Zacapa pertenecía al corregimiento de Zacapa y Acazagustlán.^[7]​ Durante el período hispánico se conoció al poblado que luego sería la cabecera departamental como «San Pedro Zacapa»;^[8]​ Juarros lo describió como «un pueblo de bastante vecindario, que tiene algunas familias de españoles, y muchas de mulatos e indios; es cabeza de curato, y del partido, porque en él asiste el teniente del Corregidor».^[8]​

Luego de los gobiernos conservadores de Rafael Carrera y de Vicente Cerna y Cerna, Zacapa era uno de los territorios que pertenecía al Corregimiento de Chiquimula, del cual fue desprendido por el decreto número 30 del gobierno provisorio del general Miguel García Granados, el 10 de noviembre de 1871.^[9]​ La región acababa de ser pacificada luego de las revueltas que se originaron tras la victoria de la Revolución Liberal de 1871 en junio,^[10]​ y el gobierno de García Granado decidió que era mejor separar el corregimiento de Chiquimula para administrarlo de una forma más conveniente.^[9]​

El decreto, en su totalidad dice así:

Luego del fallido golpe de Estado contra el general Miguel Ydígoras Fuentes el 13 de noviembre de 1960, se inició la Guerra Civil de Guatemala. Entre 1964 y 1965, las Fuerzas Armadas de Guatemala iniciaron acciones contrar insurgentes en contra del Movimiento Revolucionario 13 - MR-13 -de noviembre en el oriente de Guatemala. En febrero y marzo de 1964, la fuerza aérea inició una campaña de bombardeos selectivos sobre las bases que el MR-13 tenía en Izabal, seguida de barridas contrainsurgentes en el vecino departamento de Zacapa que tuvieron el código de «Operación Halcón»; la operación concluyó entre in septiembre y octubre de 1965.^[11]​ Estas operaciones tuvieron el apoyo de militares estadounidenses. A principios de 1965, el gobierno de los Estados Unidos envió asesores del grupo de Boinas Verdes y de la CIA para entrenar al ejército guatemalteco en tácticas contrainsurgentes. Además, asesores de la policía y de seguridad pública de los Estados Unidos llegaron a Guatemala para reorganizar la estructura de la policía de las áreas urbanas.^[12]​

En una operación encubierta realizada en marzo de 1966, el ejército guatemalteco secuestró, detuvo, torturó y ejecutó a treinta miembros del Partido Guatemalteco del Trabajo -PGT- organización comunista que actuaba clandestinamente en el país luego de ser proscrita en 1954. Cuando estudiantes de derecho de la Universidad de San Carlos intentaron presentar un recurso de habeas corpus también fueron secuestros.^[13]​ Estos hechos constituyeron los primeros casos de desapariciones forzadas masivas en la historia de América Latina.^[14]​ Estas prácticas se incrementarían considerablemente luego de que el presidente Julio César Méndez Montenegro tomara el poder el 1 de julio de 1966; Méndez Montenegro, en un intento de calmar al ejército y mantener su apoyo para su gobierno- le dio carta blanca a las fuerzas armadas para que recurrieran a todos los medios necesarios para pacificar al país.

Con la autorización explícita del gobierno de Méndez Montenegro y el incremento en la ayuda militar estadounidense, el ejército -acompañado de unidades de policía militar - realizó una gran actividad pacificadora en los departamentos de Zacapa e Izabal en octubre de 1966. Esta campaña se llamó operación Guatemala y estuvo a cargo del coronel Carlos Arana Osorio, quien contó con entrenamiento y asesoría de aproximadamente mil elementos castrenses de los Estados Unidos.^[15]​

Durante ese tiempo, se formaron grupos paramilitares con comisionados militares, los cuales fueron entrenados por el ejército guatemalteco. La mayoría de los miembros de este grupo eran fanáticos de extrema derecha con lazos con el Movimiento de Liberación Nacional, fundado y dirigido por Mario Sandoval Alarcón, uno de los miembros del grupo que colaboró con Carlos Castillo Armas en el golpe de Estado de 1954. Para 1967, el ejército guatemalteco consideraba que tenía mil ochocientos comisionados militares bajo su control directo.^[16]​ Uno de los grupos más sanguinarios fue MANO, conocido también como la «Mano Blanca»; el MLN había creado este grupo paramilitar en 1966 para impedir que el presidente Méndez Montenegro llegara al poder, pero al no lograr este propósito, el ejército utilizó a la Mano Blanca para su aparato de seguridad antiterrorista.^[17]​ Los miembros de la Mano Blanca eran oficiales militares en su mayoría y la organización era patrocinada por terratenientes y entrenada por la inteligencia militar.^[18]​

Se estima que las fuerzas armadas guatemaltecas mataron o desaparecieron aproximadamente quince mil civiles en tres años durante el gobierno de Méndez Montenegro.^[19]​ Por su parte, Amnistía Internacional estimó que en Zacapa e Izabal, las tropas y paramilitares a las órdenes de Arana Osorio habrían asesinado entre tres y ocho mil campesinos entre octubre de 1966 y marzo de 1968,^[20]​ aunque otros autores estiman que la cauda de muertos podría haber alcanzado los quince mil solo en Zacapa.^[21]​ Entre las víctimas había simpatizantes de la guerrilla, campesinos, líderes sindicales, intelectuales, estudiantes, y otros «enemigos del gobierno».^[22]​ La desesperación cundió en la guerrilla y se dieron deserciones y entregas voluntarias a las autoridades. A finales de 1968, el coronel Arana Osorio informó de manera oficial que se había neutralizado el accionar militar del PGT, las FAR y el MR-13 en el oriente guatemalteco determinó que la guerrilla no había «echado raíces» entre la población civil. Por su comportamiento durante esta ofensiva, Arana Osorio fue conocido como «el Chacal de Oriente».^[23]​

La principal fuente de agua que tiene el departamento de Zacapa está localizada en las Montañas de las Granadillas, parte de la Sierra del Merendón. El Río Grande o Motagua es uno de los más importantes de la Cuenca Atlántica, nace en el municipio de Chichicastenango con el nombre de río Selapec. Después recibe el nombre de Motagua o Grande, hasta Usumatlán, y de aquí hasta su desembocadura se llama río Motagua. Sirve de límite entre Quiché y Chimaltenango, Baja Verapaz y Guatemala y atraviesa los departamentos de Zacapa, El Progreso e Izabal; sirve de límite corto entre Guatemala y Honduras, desembocando en la bahía de Omoa. Tiene una extensión aproximada de 400 km, y es navegable por pequeñas embarcaciones en cerca de 200 km desde Gualán a su desembocadura. Tiene numerosos afluentes de los cuales el principal es el río Hondo, importante porque la fuerza de sus aguas se utiliza para mover la planta eléctrica de la ciudad de Zacapa. Desde sus orígenes se precipita torrencialmente en cañadas profundas pero a la altura de Gualán su curso es más suave y sus aguas pueden ser utilizadas para irrigación. Aquí su profundidad es de 2 a 5 m y su anchura media de 60 m.

Además del Motagua, el suelo de Zacapa está bañado por otros ríos de menor importancia tales como: Blanco, Negro, Teculután, Pasabién, Hondo, Jones, Santiago, Los Achiotes, Mayuelas, El Lobo, Doña María, Agua Fría, Huijo, El Tambor, San Vicente, Huité, Grande de Zacapa, Carí, Guaranja, Cañas, Las Naranjas, Biafra y El Islote.

La mitad del territorio, hacia el norte, es montañoso, pues es atravesado por la Sierra de las Minas de oeste a este. Hacia el sur, existen pequeñas cadenas de montes y cerros aislados, los cuales son separados por hondonadas más o menos profundas, mientras que en la parte central el cauce del río Motagua forma un extenso valle que, dependiendo de la configuración topográfica, se estrecha o se ensancha, dando origen a vegas muy fértiles, así como a llanuras tan grandes como los llanos de La Fragua, los cuales se están irrigando en beneficio del departamento, ya que en ellas se encuentran magníficas cosechas de algunos productos como caña de azúcar, tabaco, tomate de muy buena calidad.

Los diferentes cambios de elevación a lo largo del Motagua marcan tres calles de características físicas completamente distintas: El Valle Superior, formando una zona forestal templada; el Valle Meridional que es una zona árida y seca, así como el Valle Bajo que, principiando en Gualán, constituye una extensión del bosque tropical húmedo. Este Valle Bajo forma una planicie fértil, donde se ha sembrado especialmente el banano. Dicho Valle está situado entre la Sierra de las Minas hacia el norte y las montañas del Espíritu Santo y Merendón en dirección sur.

En general en el departamento de Zacapa existen 6 zonas de vida vegetal, según la clasificación propuesta por Holdrige en el año de 1978.

• me-S Monte Espinoso Subtropical
• bh-S (t) Bosque Húmedo Subtropical Templado
• bmh-S (c) Bosque Muy Húmedo Subtropical Cálido
• bmh-S (f) Bosque Muy Húmedo Subtropical Frío
• bh-MB Bosque Húmedo Montano Bajo Subtropical
• bp-MB Bosque Pluvial Montano Bajo Subtropical

En Zacapa se encuentran las áreas protegidas de: La Sierra de Las Minas, catalogada como Reserva de Biósfera, y es administrada por "Defensores de la Naturaleza". También, actualmente se cataloga como Área protegida la montaña de las "Granadillas" que ocupa parte del departamento de Zacapa así también como una pequeña parte del departamento de Chiquimula.

Entre las principales carreteras que atraviesan el departamento están la interoceánica CA-9, así como la CA-10, la ruta nacional 20. La vía férrea atraviesa su territorio, partiendo de su cabecera un ramal que conduce a la frontera con El Salvador.

En el departamento de Zacapa por su clima, tipos de suelo y la topografía del terreno, sus habitantes siembran maíz, frijol, yuca, café, banano, piña, melón, tomate, chile pimiento, sandía y tabaco. Además por las cualidades con que cuenta el departamento, poseen algunos de sus habitantes la crianza de ganado vacuno. La existencia de bosques, ya sean estos naturales, de manejo integrado, mixtos, etc., compuestos de variadas especies arbóreas, arbustivas o rastreras dan al departamento un toque especial en su ecosistema y ambiente. De esta cuenta, en este departamento el uso de la tierra es aprovechado en ocasiones de manera intensiva y en otras de manera pasiva.

Para evidenciar con que capacidad productiva de terreno se cuenta en este departamento, en Guatemala de acuerdo con el Departamento de Agricultura de los EE. UU., existen 8 clases de clasificación de capacidad productiva de la tierra, en función de los efectos combinados del clima y las características permanentes del suelo. De esta 8 clases agrológicas la I, II, III Y IV son adecuadas para cultivos agrícolas con prácticas culturales específicas de uso y manejo; las clases V, VI, y VII pueden dedicarse a cultivos perennes, específicamente bosques naturales o plantados; en tanto que la clase VIII se considera apta solo para parques nacionales, recreación y para la protección del suelo y la vida silvestre.

En Zacapa están representadas siete de las ocho clases agrológicas indicadas, predominando las clases VIII, VII y VI.

Cuenta con 11 municipios que son: