Su primer papel fue en la película An Officer and a Gentleman en 1982, el mismo año en el que interpretó a Mitch, un policía en Rambo: First Blood (la 14° película protagonizada por Sylvester Stallone). Caruso saltó a la fama en 1993 al interpretar al detective John Kelly en la serie Policías de Nueva York. Tuvo una destacada interpretación en el thriller con contenido sexual Jade junto a Linda Fiorentino.

En 2000, Caruso obtiene un papel de actor secundario en la película Prueba de vida. En 2001, protagoniza la película Session 9.

En 2002, David Caruso comenzó a interpretar al personaje Horatio Caine desde el estreno del spin-off de CSI, CSI: Miami, donde destacó por dar aires renovados y un toque moderno y dinámico al clásico jefe de policía, muy al estilo del género de agentes secretos: sin ser esta la auténtica temática de la serie, le ganó millones de seguidores. Con 232 episodios y 10 temporadas exitosas, la CBS decidió cancelar la serie el 13 de mayo de 2012.

David Caruso tiene una hija, Greta, con su segunda esposa, Rachel Ticotin, y dos hijos, Márquez Anthony y Paloma Raquel. En 1983, Ticotin se casó con David Caruso. En 1989 se divorció de él.

• Ladrón de pasiones (1984)
• Alien Encounters (1981)
• An Officer and a Gentleman (1982)
• First Blood (Rambo: Acorralado) (1982)
• Thief of Hearts (1984)
• Blue City (1986)
• Twins (1988)
• El rey de Nueva York (1990)
• Mission of the Shark: The Saga of the U.S.S. Indianapolis (1991)
• Hudson Hawk (1991)
• Mad Dog and Glory (La chica del gángster, 1993)
• Judgment Day: The John List Story (1993)
• Jade (1995)
• Kiss of Death (El beso de la muerte, 1995)
• Cold Around the Heart (1997)
• Body Count (1998)
• Prueba de vida (2000)
• Session 9 (2001)
• Black Point (Engaño mortal, 2002)

• Palmerstown, U.S.A. (1981) (1 episodio)
• Tiempos locos (1981)
• Canción triste de Hill Street (1981-1983), Tommy Mann
• CHiPs (1983), Charlie (1 episodio)
• T. J. Hooker (1983), Russ Jennings (1 episodio)
• For Love and Honor (1983), Rusty (Telefilme)
• For Love and Honor (1983), Rusty Burger (1 episodio)
• Crime Story (1986-1988), Johnny O'Donnell (4 episodios)
• Participó como extra en el vídeo de Desireless "Voyage, voyage" en 1987
• Policías de Nueva York (1993-1994), Det. John Kelly
• Michael Hayes (1997), Michael Hayes
• CSI: Crime Scene Investigation (2002), Horatio Caine (1 episodio)
• CSI: Miami (2002-2012), Horatio Caine (232 episodios)
• CSI: New York (2004-2005), Horatio Caine (2 episodios)