DeVito nació en el Raleigh Fitkin-Paul Morgan Memorial Hospital de Neptune, Nueva Jersey, hijo de Daniel DeVito Sr., un pequeño empresario y Julia DeVito (nombre de soltera, Moccello).^[3]​^[4]​ Era el más pequeño de tres hermanos.^[5]​ Su familia descendía de inmigrantes albanoitalianos, originarios de San Fele, Basilicata,^[6]​ y de una comunidad albanesa Arbëreshë de Calabria.^[7]​^[8]​ Creció en Asbury Park (Nueva Jersey), a pocos kilómetros de la ubicación original de Jersey Mike's y comía allí con frecuencia, lo que lo inspiraría a convertirse en el primer portavoz famoso de la tienda de sándwiches en una serie de anuncios que comenzaron a transmitirse en septiembre de 2022.^[9]​^[10]​

DeVito se creó en la creencia católica. Cuando tenía 14 años, convenció a su padre para que lo enviara a un internado para "mantenerlo alejado de los problemas".^[5]​ y se graduó en el Oratory Preparatory School en Summit (Nueva Jersey) en 1962. Mientras trabajaba como esteticista en el salón de su hermana, su búsqueda de un instructor de maquillaje profesional lo llevó a la American Academy of Dramatic Arts,^[11]​ donde se graduó en 1966. En sus primeros días de interpretación, hizo papeles en el Colonnades Theater Lab del Eugene O'Neill Theater Center en Waterford (Connecticut). Junto a su futura esposa Rhea Perlman, apareció en obras del Westbeth Playwrights Feminist Collective.

DeVito comnenzó su carrera en el off-Broadway en las obras Shoot Anything With Hair That Moves y The Man with the Flower in His Mouth de 1969. Debutó en el cine en el drama Sueños de cristal (Dreams of Glass) (1970) a las que le siguieron Mortadela (La mortadella) (1971), Deprisa o cumpliré 30 años (Hurry Up, or I'll Be 30) (1973) y Justicia violenta (Deadly Hero) (1975). De todas maneras, DeVito consiguió cierto reconocimiento con el papel de Martini en la aclamada película de 1975 Alguien voló sobre el nido del cuco (One Flew Over the Cuckoo's Nest) dirigida por Milos Forman, repitiendo el mismo papel que hizo en la versión teatral de 1971.

En 1977, DeVito hizo el papel de John DeAppoliso en el episodio "The Collector" de Starsky & Hutch.^[12]​ Pero el éxito le llegó con el papel de Louie De Palma, el jefe, bajo pero dominante, de la ficticia Sunshine Cab Company, de la sitcom Taxi. Por este papel, recibiría el Emmy al mejor actor de reparto - Serie de comedia y el Globo de Oro al mejor actor de reparto de serie, miniserie o telefilme. Obtuvo el papel asombrando a los creadores del programa durante la audición cuando les preguntó "¿Quién escribió esta mierda?" y luego tiró el guion sobre la mesa.^[13]​

Después de su éxito en Taxi, DeVito se dedicó a crecer su evolución en su carrera. Hizo un papel secundario destacado en La fuerza del cariño (Terms of Endearment) de James L. Brooks en 1983 junto a Shirley MacLaine, Debra Winger y Jack Nicholson, película de gran éxito y que obtuvo el Óscar a la mejor película. Al siguiente año, actuó en la comedia de crimen Johnny Peligroso (Johnny Dangerously) y consiguió un gran éxito en taquilla en la comedia romántica Tras el corazón verde (Romancing the Stone) junto a Michael Douglas y Kathleen Turner; así como su secuela La joya del Nilo (The Jewel of the Nile) en 1985. En 1986, DeVito protagonizó ¡Por favor, maten a mi mujer! (Ruthless People) con Bette Midler y Judge Reinhold e hizo la voz de Rey Grundle en My Little Pony: The Movie. En 1987 actuó para el director Barry Levinson en Dos estafadores y una mujer (Tin Men) (1987), como el vendedor rival del personajes de Richard Dreyfuss. Su participación en las comedias Los gemelos golpean dos veces (Twins) (1988) junto a Arnold Schwarzenegger y La guerra de los Rose (The War of the Roses) lo hicieron mundialmente famoso y lo encasillaron en ese género.

En 1990, su pareja Rhea Perlman y él mismo interpretó a la pareja Vic y Paula, comentando sobre el estado del medio ambiente en "The Earth Day Special". Al año siguiente, actuó en Con el dinero de los demás (Other People's Money) (1991) con Gregory Peck. En 1991 participó como invitado en la segunda temporada de la popular sitcom estadounidense Los Simpson, con su propio personaje en el show, Herbert Powell, el hermanastro secreto de Homer Simpson, un multimillonario hombre de negocios que lo perdería todo al cruzarse con su hermano. Danny retomó el personaje en la temporada siguiente (1992), en su segunda intervención en el programa, donde lograba recuperarse del desastre producido por Homer y volver a ser rico.^[14]​^[15]​ En 1992 interpreta al Pingüino en Batman Returns, dirigida por Tim Burton junto a Michael Keaton, Michelle Pfeiffer y Christopher Walken. Ese mismo año dirige y produce el drama autobiográfico Hoffa (1992) junto a Jack Nicholson. Volvió a coincidir con Arnold Schwarzenegger en la comedia Junior (1994).

En 1995, DeVito apareció a la comedia de gángsters Cómo conquistar Hollywood (Get Shorty ). Ya en 1996, lo pudimos ver en un pequeño papel en el live-action de Looney Tunes Space Jam y volvió a ponerse a las órdenes de Tim Burton con la comedia de ciencia ficción Mars Attacks! junto a Jack Nicholson, Glenn Close, Annette Bening, Pierce Brosnan, Martin Short y Natalie Portman. Ese mismo año hizo uno de sus papeles más icónicos al ser un verdadero mal ejemplo de padre en la película Matilda, dirigida por él mismo, donde aparece como Harry Wormwood, un chabacano y deshonesto estafador que trabaja en un taller vendiendo autos que construye con refacciones robadas y en mal estado, y que por esa única razón, los autos que vende nunca funcionan bien.

En 1999, produjo y coprotagonizó Man on the Moon, una película protagonizada por Jim Carrey basada en la inusual vida del cómico estadounidense Andy Kaufman.

En 2006, se incorporó al elenco de la serie It's Always Sunny in Philadelphia en el papel de Frank Reynolds, del cual sigue formando parte. También trabajó en la película Dr. Seuss' The Lorax, poniendo su voz al personaje de El Lorax, y en las versiones hispanoamericana y española también, es decir que participó tanto en la versión original como en sus doblajes.

En octubre de 2014 tuvo una participación especial en el video de One Direction "Steal My Girl".

En 2015 actuó en la comedia Deadbite, en la cual también actúa su hija Lucy DeVito.

En 2019 actuó en la película Dumbo interpretando el papel de Max Medici.

DeVito también ha participado en proyectos como guionista de cómics, escribiendo una historia acerca del Pingüino, personaje que había interpretado anteriormente y cuya psique conocía, que apareció publicada en 2021 dentro de una antología de la editorial estadounidense DC Comics acerca de sus villanos.

Estuvo casado con la también actriz Rhea Perlman desde el 28 de enero de 1982 hasta el 2017, a la que conoció en la serie Taxi y con la que volvió a compartir protagonismo en Matilda. Tienen tres hijos: Lucy (nacida el 11 de marzo de 1983), Grace (nacida el 25 de marzo de 1985) y Jacob (nacido el 10 de octubre de 1987).

Como actor

Televisión

Premios Óscar

Premios Globo de Oro

Festival Internacional de Cine de San Sebastián

Premios del Sindicato de Actores

• Danny DeVito en Internet Movie Database (en inglés).