El recinto fue construido en 1887 por los padres jesuitas con ayuda de la comunidad de Nogales de aquel tiempo.^[2]​^[3]​

Durante a finales del siglo XIX o en el siglo XX el templo fue consagrado como santuario, debido a la devoción a la Virgen de Guadalupe.^{[cita requerida]}

En 2015 el santuario fue consagrado a catedral por el obispo José Leopoldo González González a causa de que el papa Francisco mediante la bula Quo satius consuleretur^[4]​ erigió la diócesis de Nogales, siendo el santuario sede de la diócesis.

En 2023 se realizó un proyecto en el cual se ha remodelado la fachada de la catedral inspirado en algunos antiguos planos de la visión del fundador del recinto del aspecto que le quería dar originalmente.^[5]​

1. ↑ «Donde Hay Misa». dondehaymisa.com. Consultado el 16 de agosto de 2025. 
2. ↑ «▷ Horario de misa en Catedral Nuestra Señora de Guadalupe de Nogales». Horario de Misas Hoy. Consultado el 16 de agosto de 2025. 
3. ↑ marsito3 (2 de enero de 2023). «Catedral Nuestra Señora de Guadalupe (Nogales) - Horario de misas y servicios». iglesiasymisas.com.mx. Consultado el 16 de agosto de 2025. 
4. ↑ «"Quo satius": In Mexico nova conditur dioecesis Nucensis (die 19 Martii 2105)». www.vatican.va (en latín). Consultado el 16 de agosto de 2025. 
5. ↑ «Realizan renovación en Catedral de Nuestra Señora de Guadalupe».