El origen del edificio se encuentra en las casas junto al Alcázar de Madrid que poseía don Bernardino de Velasco a mediados del siglo XVI. Estas casas se encontraban imbricadas en la muralla de Madrid, al este de la fachada sur del Alcázar.

En 1557, don Bernardino de Mendoza, vendió las casas al aya de Felipe II, doña Leonor de Mascareñas. Esta dama tenía la intención de fundar un colegio jesuita en Madrid, donde aún no se había establecido la corte. Doña Leonor de Mascareñas compraría además otras dos casas pertenecientes a Juana de Ávila y Melchor de Pinedo para ampliar las casas de don Bernardino de Mendoza.

Felipe II permutó estas casas a Leonor de Mascareñas por otras en la plaza de Santo Domingo, donde Leonor fundaría el convento franciscano de Nuestra Señora de los Ángeles. En 1568 se dio comienzo a las obras del edificio. Posteriormente se uniría la casa del Tesoro con el Real Alcázar a través de un pasadizo, de madera primero y después, de obra. La casa del Tesoro tomaba su nombre por haber mandado Felipe II aposentarse en ella Francisco de Garnica, Contador Mayor de Cuentas y sus caudales, y después, el Tribunal del Tesoro.^[1]​

A partir de entonces el edificio serviría para alojar a príncipes y altos personajes que visitaban la corte española. Entre estos se encuentran los siguientes:^[2]​^[3]​

• el cardenal Alessandrino, Michele Bonelli, en 1571. Acompañado de Giovanni Battista Venturino di Fabriano.^[4]​
• el príncipe Manuel Filiberto de Saboya, sobrino de Felipe III, en 1610.^[5]​^[6]​^[7]​
• el cardenal Francesco Barberini, en la primavera y verano de 1626, acompañado de su secretario Cassiano del Pozzo.^[8]​^[9]​^[8]​^[10]​
• Margarita de Saboya, duquesa consorte de Mantua como esposa de Francisco IV de Mantua y prima de Felipe IV.
• María de Borbón-Soissons, princesa consorte de Cariñano, casada con Tomás Francisco, príncipe de Saboya-Carignano, y los hijos de ambos. Desde noviembre de 1636 hasta 1643 en que pasó a Carabanchel hasta su marcha de España al año siguiente.^[11]​

Además la casa del Tesoro servía para alojar criados de la Familia Real, como por ejemplo: Alonso Sánchez Coello^[12]​ oDiego Velázquez (desde 1655).^[13]​^[14]​

Además de esta función residencias, tuvo otras funciones:

• Tras la vuelta de la corte a Madrid, tras el traslado a Valladolid, se construyó un corral de comedias en el segundo patio de la edificación.^[15]​
• Sirvió de convento a las agustinas recoletas antes de su traslado al edificio definitivo del Monasterio de la Encarnación en 1616.^[16]​

En el reinado de Carlos II el edificio sería objeto de una intensiva compartimentación, para servir de vivienda a criados y viudas, que hizo que perdiera en parte su carácter de edificio noble.

El edificio sería finalmente derribado en 1810.

La edificación se incluía en una serie de estructuras al este de la mitad sur del Alcázar, como brazo meriodional dentro del complejo conocido como pasadizo de la Encarnación. Este último conectaba el alcázar con el monasterio homónimo situado al noreste del palacio. La casa contaba con dos patios, uno de mayor tamaño situado al este en eje con la entrada principal y que constituía el patio principal y otro de menor tamaño situado al este. En la parte norte se situaba el núcleo original, correspondiente a las casas de don Bernardino de Mendoza. En esta parte se disponían las estancias de aparato del edificio. El edificio tenía tres alturas sobre la calle del Tesoro (fachada sur) incluyendo una bajo cubierta.

Algunas de sus estancias estaban ricamente decoradas. En el viaje realizado por el cardenal Barberini, Cassiano del Pozzo explica que contaba con pinturas de Annibale Carracci, Brueghel o tapices provenientes de María I de Inglaterra.

En su capilla, que era parte del núcleo original de las casas de don Bernardino de Mendoza y se situaba en la crujía entre los dos patios, contó con ricas pinturas como el ciclo sobre la vida de San Juan el Bautista de Massimo Stanzione^[17]​ o el de Luca Giordano: Ángeles adorando la Santa Faz.^[18]​

El segundo patio contó con un corral de comedias construido alrededor de 1607.^[15]​

• Íñiguez Almech, Francisco (1960). «La Casa del Tesoro, Velázquez y las obras reales». Varia Velazqueña I: 649-682. 
• Pérez-Juana del Casal, Irene (1998). «Evolución y desarrollo de la casa del Tesoro entre los siglos XVI y XVIII». Plaza de Oriente: Arqueología y evolución urbana, 1998, ISBN 978 8478124442, págs. 89-120: 89-120. ISBN 978-84-7812-444-2. Consultado el 4 de febrero de 2023.