Carlos Francisco nació el 4 de enero de 1775 en el Palacio Real de Caserta, Nápoles, primer hijo varón (tercero en orden de llegada) del rey Fernando I de las Dos Sicilias (1751-1825) y de su esposa, la archiduquesa María Carolina de Austria (1752-1814). Por lado materno era nieto de la emperatriz María Teresa I de Austria y el emperador Francisco I, mientras que por lado paterno lo era del rey Carlos III de España y la princesa María Amalia de Sajonia. También era sobrino de la reina María Antonieta, los emperadores José II y Leopoldo II, y el rey Carlos IV de España. Carlos Francisco provenía de una familia relativamente grande, siendo el tercero de dieciocho hermanos, once de los cuales murieron durante la infancia.

Durante toda su corta vida fue conocido como Duque de Calabria, al ser el presunto heredero al trono de su padre. Su nacimiento también le permitió a su madre tener un lugar en el Consejo de Estado, parte del contrato de matrimonio de sus padres.

Carlos enfermó y murió de viruela a la edad de 3 años. Varios de sus hermanos más pequeños, María Ana, María Cristina, Carlos Genaro y José, también morirían de viruela. Fue enterrado en la iglesia de Santa Clara, en Nápoles.