La trama implica a Ben viajando por lugares emblemáticos del mundo real en busca del Potis Altiare, un dispositivo Galvan de gran poder para salvar a la Tierra de la destrucción total a manos de Albedo, que está transformado en un To'Kustar (Muy grande) negativo.

• Ben Tennyson (El único personaje jugable).
• Albedo (Solo en DS, con un truco).
• Gwen Tennyson (No jugable).
• Kevin Levin (No jugable).
• Jimmy Jones.
• Azmuth.
• Plomeros.
• Will Harangue.
• Lou (Cameo, al final del juego).
• Mamá de Jimmy (Voz).
• Cooper Daniels.

• Fuego Pantanoso: Explota cosas inflamables.
• Fuego Pantanoso Supremo (Solo durante un evento en el segundo nivel)
• Frío: Planea en las corrientes de aire y apaga fuego.
• Frío Supremo: (Solo durante un evento en el cuarto nivel)
• Humungosaurio: Mueve objetos y gira palancas extremandamente grandes.
• Humungosaurio Supremo: (Solo durante un evento en el primer nivel)
• Mono Araña: Lanza telarañas para girar palancas lejanas.
• Mono Araña Supremo (Solo durante un evento en el tercero y quinto nivel)
• Eco Eco: Crea clones para mantener las plataformas.
• Eco Eco Supremo (Solo durante un evento en el sexto nivel)
• Amenaza Acuática: Lanza agua para girar palancas que no se pueden interactuar y apaga fuego.
• Tortutornado: Salta por las rampas y flota durante un tiempo.
• NRG: Rompe cosas disvueltas y es inmune al fuego.
• Armadillo: Mueve cosas del suelo con su martillo gigante.
• Ampfibio: Recaga cosas electrónicas.
• Muy Grande (Solo durante un evento en el último nivel).
• Rath (Solo en Xbox 360, con un truco).
• Cuatrobrazos (Solo en PS3, con un truco).

1. Las Catacumbas: Sub-jefe: Volkanus Jefe: Enoch.
2. La Torre eiffel: Sub-jefe: Hermanos Vreedle Jefe; Sunder.
3. La Torre del diablo: Sub-jefe: Kraab Jefe: Seven Seven.
4. La Gran Muralla china: Sub-jefe: General Terracota Jefe: Dragón Terracota.
5. Noches en Tokio: Sub-jefe: Zombozo Jefe: Cooper (Hipnotizado).
6. Amazonas: Jefe: Hermanos Vreedle.
7. El Coliseo: Sub-jefe: Overlord (Capitán Nemesis) Jefe: Psyphon.
8. La Batalla Final: Muy Grande Negativo (Albedo).

• Cash: Obtienes 1.000.000 de DNA.
• Hard: Todos los enemigos te hacen el doble de daño y tu solo haces la mitad.
• Health: Vida infinita.
• Energy: Energía infinita.
• Levels: Desbloqueas a todos los niveles.
• Classic: Desbloqueas a Cuatrobrazos. (Solo en PS3)

• Primus: Desbloqueas a Rath. (Solo en Xbox 360)
• Get it : Desbloqueas a Albedo. (Solo en Nintendo DS)
• Characters: Desbloqueas a todos los personajes.
• Credits: Pasas automáticamente a los créditos y se acaba el juego.

• Se solucionó un problema de juegos pasados: cada vez que llegabas con un jefe en la escena se veía a Ben hablando con el jefe y después eras de nuevo el alien anterior, esto muchas veces dejaba al usuario en condiciones desfavorables; ahora antes del video previo a la pelea el juego te destransforma automáticamente.
• Las versiones supremas en la portada, tienen las mismas poses de sus versiones originales en algunas páginas de Cartoon Network.
• En la portada se puede ver que las estrellas forman a muy grande supremo aunque no aparezca en el juego.
• La pose de Ben en la portada del juego es idéntica que la de la portada de Ben 10: Protector de la Tierra.
• Es extraño que no salgan los 20 aliens principales del Super omnitrix.
• Curiosamente las formas supremas se desbloquean en el orden en que aparecieron en las series.
• Se revelan muchas cosas de las especies y planetas de origen de los 5 Aliens de la Galaxia Andrómeda.
• Se muestra en el tráiler una opción de mejoras (Upgrades) para los alienígenas jugables, algo que nunca había aparecido en las anteriores 3 entregas de videojuegos de la serie.
• Tiene sentido que sea el único juego que siga la línea temporal de la serie porque Ben dijo en una escena que el Omnitrix los teletransportó a Primus lo cual describe al episodio Primus y también Overlord dijo que arruinó su carrera describiendo al episodio Hora de ser héroe.
• Cooper en éste videojuego es un villano, ya que fue controlado por Psyphon y el To'Kustar Enemigo.
• Psyphon menciona que quería ser sirviente de Aggregor pero él prefería trabajar solo.
• En el juego para DS Albedo no tiene las cejas blancas sino negras, esto quizás fue un error.
• Cuando el Superomnitrix dice "Superomnitrix most complete Potis Altiare" se ve que Ben contuvo la respiración hasta transformarse en Muy Grande pero era mucho tiempo.
• Aunque tal vez porque Ben sabe controlar bien la respiración, o tal vez el Potis Altiare protege al poseedor (por ejemplo: cuando saca el holograma de Muy Grande, el Potis Altiare le dio a Ben un área de respiración).
• Si con Amenaza Acuática te proteges y te mueves hace la primera pose que se vio de Amenaza Acuática.
• Si se pone el truco Finish se completa el juego automáticamente.

• Ben 10 Ultimate Alien: Cosmic Destruction en MobyGames