El banco se constituyó en Santander como banco de emisión mediante Real Decreto de 15 de mayo de 1857, publicado en la Gaceta de Madrid el 24 de mayo, durante el reinado de Isabel II de España. Sus promotores fueron seis comerciantes de la ciudad: Jerónimo Roiz de la Parra, Juan de Abarca, Antonio Labat, Bonifacio Ferrer de la Vega, Antonio López-Dóriga Aguirre y Agustín G. Gutiérrez, con Roiz de la Parra como presidente de turno. Se nombró comisario regio a Higinio Polanco. El capital social inicial fue de cinco millones de reales de vellón. En un primer momento operó en la provincia de Santander (hoy Cantabria).

Fue banco emisor de papel moneda hasta 1874, cuando la circulación fiduciaria quedó reservada en exclusividad al Banco de España. Tras la pérdida de la facultad de emisión, se creó una sociedad anónima de crédito continuadora de la anterior, con los mismos accionistas y el traspaso de activo y pasivo, constituida el 14 de enero de 1875.

En 1909 accedió a la presidencia Emilio Botín López. Bajo su dirección y, posteriormente, bajo la presidencia de Emilio Botín-Sanz de Sautuola y López, la entidad amplió su radio de actuación en la región; en 1946 absorbió el Banco Mercantil de Santander. Con posterioridad integró, entre otras, Banco Continental, Banca Jover y Banco Comercial Español. En 1984, y en el marco de la reprivatización de entidades del Grupo Rumasa, el Ministerio de Economía y Hacienda adjudicó al banco el Banco de Murcia y el Banco Comercial de Cataluña, constituyéndose el grupo Banco Santander.

En 1992, en Colombia, se fusionó con el Banco Comercial Antioqueño; la marca local se mantuvo hasta 1997, cuando las sucursales pasaron a identificarse como Banco Santander.

En 1994 adquirió el Banesto. En enero de 1999, Banco Santander y el Banco Central Hispano (BCH) anunciaron su fusión, dando lugar a Santander Central Hispano (SCH). En mayo de 2000 adquirió el banco mexicano Serfín (posteriormente Grupo Financiero Santander Serfín, S.A. de C.V.).

En septiembre de 2004 compró el banco británico Abbey National; a partir de 2010 se unificaron las marcas comerciales en el Reino Unido bajo la denominación Santander. En junio de 2006 adquirió el 20 % de Sovereign Bank (Estados Unidos) por 2.400 millones de dólares; en 2008 acordó la compra del resto del capital y completó la operación el 30 de enero de 2009. En 2007, junto con Royal Bank of Scotland y Fortis, participó en la adquisición de ABN AMRO; a Santander le correspondieron Banco Real (Brasil) y Antonveneta (Italia), esta última posteriormente vendida a Monte dei Paschi di Siena; su división de banca corporativa, Interbanca, fue vendida a General Electric Finance.

En 2008 amplió su negocio de financiación al consumo en Europa tras acuerdos con General Electric y la compra a Royal Bank of Scotland de unidades de crédito al consumo en varios países. Ese mismo año adquirió Alliance & Leicester y, en septiembre, los depósitos minoristas y la red de oficinas de Bradford & Bingley en el Reino Unido. En 2010 unificó bajo la marca Santander sus redes británicas (Abbey y Bradford & Bingley). En julio de 2010 compró la red de oficinas de SEB en Alemania a través de Santander Consumer Bank AG. Ese mismo año acordó adquirir 318 sucursales de Royal Bank of Scotland (proyecto Williams & Glyn), operación que canceló en 2012 al no cumplirse las condiciones previstas.

En 2010 anunció la compra del banco polaco Zachodni WBK y lanzó una OPA para alcanzar la totalidad del capital. En 2012 acordó con KBC la adquisición de Kredyt Bank; el 4 de enero de 2013, Zachodni WBK pasó a ser sucesor legal de Kredyt Bank y el banco resultante operó bajo la marca Bank Zachodni WBK.

En 2012 vendió su sede histórica de Madrid al Grupo Villar Mir. En mayo de 2013 absorbió Banesto y Banif. En octubre de 2013, su filial estadounidense Sovereign Bank adoptó la denominación Santander Bank. En enero de 2014 cerró la venta a Apollo del 85 % de su plataforma de gestión de activos inmobiliarios y recobros (Altamira), reteniendo el 15 %.

El 10 de septiembre de 2014 falleció Emilio Botín; ese mismo día el consejo de administración nombró presidenta a Ana Botín. En 2015, Santander Consumer Finance y el grupo PSA (entonces PSA Peugeot-Citroën) anunciaron un acuerdo para el negocio de financiación de automoción en varios países europeos.

El 7 de junio de 2017, tras la resolución del Banco Popular por el mecanismo único de resolución, Banco Santander adquirió la entidad por un euro; el 3 de julio anunció una ampliación de capital para completar la operación. En agosto de 2017 acordó la venta del 51 % de los activos inmobiliarios procedentes de Popular a Blackstone. El proceso de integración jurídica de Popular, Banco Pastor y Popular Banca Privada concluyó en septiembre de 2018; en 2019 se culminó la integración tecnológica y dejó de utilizarse la marca Popular con fines comerciales.

En junio de 2022, Dodge & Cox comunicó una participación del 3,038 % en el capital. En 2023 la entidad ejecutó programas de recompra y amortización de acciones propias; según la prensa económica, retiró del mercado alrededor de 1.100 millones de títulos en un año.^[6]​

En junio de 2023, el Banco Central del Uruguay multó a la filial local por superar el tope de riesgos crediticios con partes vinculadas.^[7]​

Las principales filiales de Banco Santander son:^[8]​

América

• Banco Santander Argentina
• Banco Santander Brasil
• Banco Santander Chile
• Banco Santander México
• Banco Santander Uruguay
• Openbank (México)
• Santander Bank (Estados Unidos)

Europa

• Openbank (España y Portugal)
• Santander Polska (Polonia)
• Santander Portugal (Portugal)
• Santander UK (Reino Unido)

En cuanto al negocio de Banco Santander en España, los principales datos son los siguientes:

• Activos (30-09-2023): 491.769 millones de euros.
• Beneficio neto (2021): 957 millones de euros.^[8]​
• Oficinas (31-03-2022): 1.950.
• Empleados (31-03-2022): 26.095.

La sede social del Banco de Santander está situada en el paseo de Pereda de la capital cántabra. El conjunto parte de un edificio preexistente, obra del arquitecto español Josep Oriol Mestres. Tras su adquisición para sede central del banco a finales de los años cincuenta, se edifica el bloque izquierdo y se añade el gran arco central. El edificio completo se inauguró en 1961.

A pesar de que la sede social esté situada en Santander, la sede operativa se encuentra en la llamada «Ciudad Grupo Santander», ubicada en Boadilla del Monte, Madrid.^[9]​ En ella, trabajan más de 6000 empleados.^[10]​ Cuenta con un museo que expone parte de la rica colección de arte de la entidad (Cranach, Vicente Macip, Alonso Sánchez Coello, El Greco, Rubens, Van Dyck, Zurbarán, Santiago Rusiñol, Picasso, Miró, José María Sert, Joaquín Sorolla, Francisco Iturrino, Julio Romero de Torres, Alberto Sánchez, Lucio Muñoz, Fernando Zóbel, Eduardo Chillida, Equipo Crónica... y la mayor colección privada de José Gutiérrez Solana) y que también acoge muestras temporales.

Consta de los edificios Abelias ubicados en Madrid, en el entorno de la A-2. Provienen del antiguo Banco Popular Español. Estaban en construcción en el momento de su absorción.

El «Santander» fue patrocinador de las dos máximas competiciones continentales de clubes de América (2008–2022) y Europa (2018–2021), y de la por entonces considerada mejor liga del mundo, «LaLiga» de España (2016–2023).^[13]​

• Primera División de España: el Campeonato Nacional de Liga de Primera División, que lideraba la clasificación de ligas europeas de IFFHS y UEFA,^[14]​ pasó a denominarse entre 2016 y 2023, «LaLiga Santander».^[15]​^[16]​

• Liga de Campeones de Europa: la máxima competición continental de clubes de Europa, fue patrocinada de 2018 a 2021 por el «Santander».^[17]​

• Copa Libertadores de América: la máxima competición continental de clubes de América, fue patrocinada de 2008 a 2022 por el «Santander».^[18]​^[19]​

El «Santander» ha patrocinado varios Grandes Premios de Fórmula 1. Es patrocinador de la prestigiosa Scuderia Ferrari desde 2022, al que ya patrocinó previamente entre 2010 y 2017, además de a la escudería McLaren de 2007 a 2014.^[20]​^[21]​

Según el periódico Expansión «empleados del banco de Santander controlan las páginas en Wikipedia de la propia entidad, de Emilio Botín, Alfredo Sáenz, Ana Botín y las fundaciones del grupo. Entre otros cambios, han editado la información sobre el indulto a Sáenz y las causas judiciales que implican a la familia Botín. También se afanan en introducir cualquier premio que recibe el banco o sus principales ejecutivos. En la Wikipedia en inglés, se ha bloqueado el intento de Santander de crear una página para el Centro de Arte Botín al entender que tenía un objetivo promocional».^[22]​

Alfredo Sáenz, condenado por el Tribunal Supremo a tres meses de prisión e inhabilitación por un delito de acusación falsa en los años 1990, cuando estaba al frente de Banesto. El indulto, aprobado por el último Consejo de Ministros del Gobierno de Zapatero, fue recurrido, y otra sentencia le restituyó sus antecedentes penales. Posteriormente, Rajoy dictó un Real Decreto en línea con la Autoridad Bancaria Europea, que permitía que un banquero ejerciera pese a estar condenado, lo cual dejaba en manos del Banco de España la decisión de inhabilitar a Sáenz. El Banco de España se planteaba retirarlo, pero finalmente fue el propio Santander el que lo jubiló con una pensión de 88 millones de euros. Le ha sustituido el exresponsable de Banif, Javier Marín Romano.^[23]​ Alfredo Sáenz, quien fuera mano derecha de Emilio Botín, abandonó el Banco Santander, en abril de 2013.

En agosto de 2013, la confederación anarcosindicalista CNT-AIT constituye una sección sindical en Isban y denuncia públicamente la cesión ilegal de trabajadores a Isban, empresa de servicios informáticos del Grupo Santander.^[24]​^[25]​ El delegado de la sección sindical es enviado a la empresa contratista Panel Sistemas, lo que es considerado por el sindicato como una "vulneración de la libertad sindical" y un "despido disciplinario encubierto".^[26]​^[27]​^[28]​^[29]​

Los sindicatos federados en la Asociación Internacional de los Trabajadores (IWA-AIT) organizan actos informativos y de protesta en varios países, donde exigen la readmisión del delegado de la sección sindical en Isban y el fin de la cesión de trabajadores.^[30]​^[31]​^[32]​

La CNT-AIT denuncia que Isban dirige un entramado de decenas de empresas "cárnicas", que le ceden trabajadores. Según los miembros del sindicato, cerca de 10 000 trabajadores en todo el mundo se encuentran en situación ilegal.^[33]​^[34]​

En 2015, Konecta, empresa de centro de llamadas del Banco Santander, presentó 157 cartas de despido de empleados de su servicio de «Activación de Tarjetas», 94 en Sevilla y 63 en Madrid. El sindicato CGT convocó huelga indefinida a partir del 6 de julio exigiendo la retirada de los despidos, que consideraban fraudulentos.^[35]​ La empresa ofreció a CGT retirar 100 de los 157 a cambio de desconvocar la huelga, oferta que CGT rechazó. Finalmente la huelga fue desconvocada tras llegar a un acuerdo para la retirada de todos los despidos.^[36]​

En noviembre de 2016, los Centro de Proceso de Datos (CPD) del banco en Madrid y Santander pasaron a estar gestionados por Indra Sistemas tras finalizar el contrato con el anterior proveedor, Cibernos Outosourcing. El nuevo contrato no contemplaba la subrogación de los 111 trabajadores de los centros, por lo que Cibernos Outsourcing presentó, el 31 de agosto, un ERE para despedir al 80% de la plantilla.^[37]​ Tras ser denunciado por Comisiones Obreras, finalmente Indra se comprometió a mantener todos los puestos de trabajo. Los trabajadores en el centro de Santander se opusieron a un intento de traslado forzoso de la plantilla a Madrid, que se pretendía hacer a petición de Produban, empresa del Grupo Santander.^[38]​ En 2016, una vez bajo la gestión de Indra, esta reanudó el intento de trasladar la mitad de la plantilla a Madrid. El comité de empresa convocó una huelga de 48 horas^[39]​ que fue desconvocada un día antes al conseguir un acuerdo para paralizar de nuevo el traslado.^[40]​

En febrero de 2018 la Sala de lo Social de la Audiencia Nacional le ordena el control del horario laboral de sus empleados con el fin de establecer el control de las horas extras no cobradas y el exceso de jornada.^[41]​

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