Blair, Chuck y Nate, por un lado, Dan y Georgina, por otro, van a ayudarse mutuamente para encontrar a una de las suyas que desapareció: Serena. Sus amigos temen lo peor y esperan encontrarla sana y salva. Pero, lo que no pueden ni imaginarse es cómo y dónde van a encontrarla. Durante este tiempo, Blair y Chuck se juran amor eterno, pero ¿acaso su amor será suficiente para permitirle al chico reconquistar su imperio?

Blair sufre de problemas en su salud debido a la gran responsabilidad y tensión que tiene por ser la nueva dueña de diseños Waldorf, ya que si la empresa fracasa no solo perderá su prestigio sino destruirá las esperanzas de su madre y lo que siempre deseo poder estar con Chuck para siempre.

Dan, aliado con Georgina, planea la venganza contra sus conocidos del Upper East Side y publicará una nueva novela en la que desvelará, con detalles, la identidad de cada uno de ellos. Rufus se aliará con Ivy, la cual fingirá ser su amante por petición de William, para vengarse de Lily, la cual está ahora con Bart Bass, padre y enemigo de Chuck. Al final de la temporada se revelará la identidad de «Gossip girl», y los motivos que orillaron a realizar el blog de chismes.

• Blake Lively como Serena van der Woodsen.
• Leighton Meester como Blair Waldorf.
• Ed Westwick como Chuck Bass.
• Chace Crawford como Nate Archibald.
• Penn Badgley como Dan Humphrey.
• Michelle Trachtenberg como Georgina Sparks.
• Kaylee DeFer como Ivy Dickens.
• Kelly Rutherford como Lily van der Woodsen.
• Matthew Settle como Rufus Humphrey.

• Hilary Duff como Olivia Burke.
• Zuzanna Szadkowski as Dorota Kishlovsky.
• Yin Chang como Nelly Yuki.
• Robert John Burke como Bartholomew «Bart» Bass.
• Sofia Black-D'Elia como Natasha «Sage» Spence.
• Nan Zhang como Kati Farkas.
• Alice Callahan como Jessica Leitenberg.
• Andrea Gabriel como Amira Abbar.
• William Baldwin como William van der Woodsen.
• Hina Abdullah como Iman Hassan.
• Barry Watson como Steven Spence.

• Taylor Momsen como Jenny Humphrey.
• Michelle Trachtenberg como Georgina Sparks.
• Connor Paolo como Eric van der Woodsen.
• Margaret Colin como Eleanor Waldorf-Rose.
• Wallace Shawn como Cyrus Rose.
• Sam Robards como Howard «The Captain» Archibald.
• Desmond Harrington como Jack Bass.
• Tamara Feldman como Poppy Lifton.

• Kristen Bell como ella misma.
• Jessica Szohr como Vanessa Abrams.
• Katie Cassidy como Juliet Sharp.
• Ella Rae Peck como Lola Rhodes.
• Willa Holland como Agnes Andrews.
• Rachel Bilson como ella misma.
• Lisa Loeb como ella misma.
• Michael Bloomberg como él mismo.

Sin embargo nunca nadie se amo