En la segunda fase de la Copa Sudamericana 2012 participarán treinta equipos, de los cuales dieciséis provienen de la primera fase. Cada llave se disputará a dos partidos; cada cuadro jugará una vez de local, de manera que aquel que obtenga más goles a lo largo de los dos encuentros clasificará a los octavos de final. En caso de empate en el total de goles, se aplicará la regla del gol de visitante y si aún persistiese el empate se realizará una tanda de penales, sin prórroga previa.