• Miles Upshur: Protagonista del primer juego, es un periodista independiente que llega a investigar los horrores que suceden en el manicomio de Mount Massive gracias a un archivo anónimo de un empleado "soplón". De acuerdo a las descripciones del juego, Miles es un periodista muy ambicioso que se distingue de su competencia por adentrarse a los lugares donde otros no se atreven sugiriendo que es poseedor de una moral flexible y cuestionable. Pese a que el personaje no habla y su rostro se mantiene oculto por los realizadores del juego, Miles muestra tener una personalidad cínica y con un negro sentido del humor reflejado en sus notas o comentarios que realiza en su libreta refiriéndose a sus enemigos por apodos o insultos ofensivos y en su forma de azotar las puertas sin provocación. Habiendo ingresado al manicomio y descubrir al lugar en ruinas y con los cadáveres del personal y equipos SWAT. Upshur continua con su búsqueda de respuestas que lo lleva a descubrir al Walrider y a los experimentos clandestinos de la corporación Murkoff. Sin embargo, en su camino por el manicomio sus esfuerzos por escapar son abruptamente interrumpidos por varios pacientes que intentan matarlo como Chris Walker o Richard Tragger. Así mismo Martín Archimbaud lo considerá un apóstol enviado por Dios y lo ayuda en varias ocasiones para seguir explorando el manicomio, aunque se opone a la idea de dejarlo ir. Luego de presenciar la inmolación de Archimbaud, Upshur se abre paso por un laboratorio subterráneo donde es instruido por el presuntamente fallecido Wernicke de desconectar al paciente Billy Hope cuya voluntad controla al Walrider, el cual es un enjambre de nanomáquinas en vez de ser un espectro como los demás pacientes lo creían. Aunque Upshur consigue desconectar a Hope y casi muere en el progreso; cuando intenta escapar es traicionado por Wernicke que ordena su muerte a un escuadrón SWAT que lo acribillan para proteger a Murkoff no obstante, Wernicke nota que Upshur se ha convertido en el nuevo huésped antes de que todos los presentes sean atacados por el presumiblemente reanimado Upshur. Su destino es dejado abierto a la interpretación de los espectadores desde que el personaje no vuelve a parecer en las continuaciones oficiales. Sin embargo, en los cómics The Murkoff Account se revela que tanto el Walrilder como Billy Hope sobrevivieron, más tarde cuando los agentes Marion y Glick rastrean al desaparecido periodista en su hogar, una vecina del mismo afirma haberlo visto hace poco, sugiriendo que sigue con vida.^[2]​^[3]​
• Padre Martín Archimbaud: Un paciente del manicomio que por un presunto complejo de mesías se cree, actúa, viste y se refiere a sí mismo como un sacerdote. Esta convencido de que el Walrider es un ente sobrenatural y al conocer a Miles cree que es un sacerdote enviado a impartir su evangelio debido a esto es de los pocos pacientes que no ataca a Miles sino que funge como un aliado, dado que venera el Walrider Martín se opone a que Miles abandonde el manicomio una vez que este haya presenciado lo necesario. Junto con varios pacientes del manicomio, crea una religión centrada en el Walrider, al presenciar las habilidades de la entidad. Debido a su influencia en el manicomio, Martín es conocido por varios pacientes y tiene un control entre algunos variantes incluyendo a los gemelos. Muere quemado vivo al atarse voluntariamente a una cruz en la capilla del manicomio.
• Chris Walker: Uno de los pacientes más violentos y peligrosos de Mount Massive. De gran estatura y obeso, posee una fuerza sobrehumana con la que es capaz de destruir y matar a las personas con sus manos desnudas. También es el responsable de la muerte de varias personas del edificio ya que esta consciente de la existencia del Walrider y su capacidad para habitar cuerpos, siendo esa la razón por la que normalmente mata a sus víctimas decapitandolas. De acuerdo a los archivos que hablan sobre el, Walker es un veterano de guerra que fue internado en el manicomio por sufrir de estrés postraumático. En los cómics oficiales de la franquicia, "The Murkoff Account" se revela su trasfondo como un guardia de seguridad en un hospital psiquiátrico que atendía a varios pacientes que sufrían de estrés postraumático. Con su fuerza y estatura Walker era capaz de contener a los pacientes más problemáticos pero el acabó enloqueciendo y matando a la mayoría de los pacientes antes de ser atrapado por los agentes de litigación Marion y Glick.^[4]​ Al ser un jefe que no puede ser enfrentado o derrotado, Walker constantemente perseguirá a Miles Upshur a lo largo del juego.
• Richard Tragger: Un exempleado de Mount Massive donde fungía como un médico, que terminó enloqueciendo y volviéndose en un variante más tras el escape del Walrider. Según lo revelado en "The Murkoff Account", Tragger desde antes de ser un variante ya mostraba un comportamiento sádico y cruel, al tener intimidada a una compañera de trabajo a quien supuestamente dejó embarazada. Cuando Tragger intenta seducir a Pauline Glick este acaba siendo expuesto como un acosador y finalmente ingresado al manicomio donde se experimento con él por órdenes de Jeremy Blaire.^[5]​ En comparación con otros variantes, Tragger conserva su ingenio y sus conocimientos en medicina que utiliza para mutilar cruelmente a otros pacientes del manicomio e incluso a sus antiguos colegas. Tiene lo que parece ser una rivalidad con el padre Martín a quien llama sarcásticamente como un "loco". Captura a Upshur y es responsable de cortarle dos de sus dedos, muere durante un forcejeo que tiene con Upshur mientras este se encontraba usando el elevador del manicomio. Su cuerpo es posteriormente removido del elevador por varios soldados que entran a Mount Massive mientras Waylon Park lo presencia.
• Los Gemelos: Son hermanos, y ellos aparecen de forma muy calmada e inteligente, a comparación del resto de los adversarios de Miles persiguen tranquilamente a sus víctimas armados con un machete. Los hermanos siempre van desnudos y normalmente discuten entre ellos sobre que decisiones tomar. A pesar de que ellos admiten haber recibido órdenes del padre Martín de no atacar a Miles, en algunas ocasiones atacarán al periodista alegando que quieren usar su carne como sustento.
• Rudolf Wernicke: El fundador de Murkoff y creador del experimento Walrider. Es un científico de origen alemán que sobrevivió a los holocaustos de la Segunda Guerra Mundial. Condujo su investigación sobre personas que sufren de trastornos mentales por considerar que solo alguien que ha presenciado atrocidades podría controlar al Walrider. Dado que solo el paciente Billy Hope logró sobrevivir como el huésped del Walrider, al considerar a Wernickle como su "padre" fue como logró curarlo de su cáncer terminal y mantenerlo vivo incluso más allá de la expectativa de vida natural del hombre. Al toparse con Upshur, lo convence de desconectar a Billy para que así pueda escapar y aunque Upshur consigue su cometido sobreviviendo a duras cuestas, Wernickle lo traiciona y ordena que lo ejecute un escuadrón SWAT pero para su gran sorpresa el periodista se convierte en el nuevo huésped del Walrider matándolo presumiblemente junto al resto de los policías armados.
• Billy Hope: El huésped original del walrider y otra de las muchas víctimas de la corporación Murkoff. Billy fue seleccionado para ser parte del experimento Walrider, aunque Billy sobrevivió entró en estado de coma y con la capacidad de controlar al walrider. Cuando Upshur se entera de la verdadera naturaleza del Walrider y siguiendo las intenciones de Wernickle, Upshur desconecta a Billy quien muere cuando su soporte de vida es cortado y se ahoga en su propia sangre. No obstante, su voluntad como el Walrider permanece intacta y aprovechándose de que la corporación Murkoff lo da por muerto, visita a su madre en su remolque. Rastreado por los agentes Marion y Glick que llegan al remolque a interrogar a la madre de Bill, Tifanny esta muere asesinada por su hijo cuando descubre que lo vendió a Murkoff. Poco después varios soldados acribillan el remolque aparentemente acabando con Billy, sin notar que el Walrider había cambiado de huésped con unas hormigas.^[6]​
• Walrider: El nombre de un experimento clandestino realizado por Murkoff. Un enjambre de nanomaquinas que se manifiestan con la forma de un ente humanoide sin rostro de un color oscuro que puede ser captado por la visión nocturna de la cámara de Miles. De acuerdo a Wernicke fue llevado a cabo como un intento de realizar la fusión perfecta entre el hombre y máquina. El único paciente en sobrevivir y llevar a cabo el experimento fue Billy Hope quien, pese a quedar en coma, consiguió controlar a un enjambre de nanomáquinas para que hagan su voluntad. Entre ellas, asesinar a los empleados de Murkoff y mantener con vida a Wernicke a quien Billy le tomo cariño. Es presuntamente destruido cuando el periodista Miles Upshur desconecta a su huésped original Billy pero antes de la muerte de Hope, el walrider se fusiona con Upshur convirtiéndolo en su nuevo huésped. Posteriormente, en los cómics de The Murkoff Account se revela que el Walrider sigue conectado a la voluntad de Hope, quien logró seguir fusionado con él y presumiblemente también con Miles, incluso después de que ambos fueran eliminados. El cual ahora se manifiesta con la forma de Billy desnudo y exhibe la habilidad de cambiar de huésped con cualquier ser vivo que este cerca sin importar su número o tamaño como cuando el Walrider se fusiona con una colonia de hormigas que posteriormente atacan a los agentes Marion y Glick cuando investigaban la residencia de Upshur.^[6]​

• Waylon Park: Un ingeniero de software de la corporación Murkoff y el protagonista del DLC Whistleblower que como Miles no habla y su apariencia es ocultada en el juego. Durante su breve tiempo laborando en los laboratorios clandestinos de Mount Massive presencio los experimentos ilegales y las decisiones inmorales de los ejecutivos. Luego de enviarle el correo anónimo al periodista Miles Upshur,^[7]​ Waylon fue descubierto por su jefe Jeremy Blaire que lo noquea e interna en Mount Massive como un paciente esperando conservar el secreto de la corporación Murkoff. Park finalmente consigue liberarse gracias al incidente con el Walrider, y con el uso de una cámara el consigue escapar del manicomio logrando su cometido de hundir a Murkoff al subir en línea las grabaciones que presencio y sus terribles experiencias con los variantes. A diferencia de Miles, Waylon muestra una personalidad más educada y amable que refleja en varias de sus notas donde expresa su temor por no escapar o reunirse con su esposa Lisa e hijos.^[8]​ Su destino como muchos protagonistas de Outlast es dejado a la interpretación de los espectadores. Sin embargo en The Murkoff Account los cómics oficiales de los juegos, los agentes Marion y Glick descubren por medio de Simón Peacock que Waylon quemó su casa y junto a su familia escaparon de su ciudad natal para enfrentar las consecuencias de exponer a Murkoff.^[9]​
• Jeremy Blaire: Uno de los ejecutivos más importantes de la corporación Murkoff que esta dispuesto a hacer lo que sea con tal de proteger a Murkoff, siendo esa la razón por la que se vuelve un enemigo de Park y en el antagonista principal de Whistleblower. Tras descubrir las acciones de Park, Blaire lo interna como un paciente más pero cuando este se libera y se encuentra cerca de escapar, Blaire lo persigue y deja abandonado a su suerte. De alguna manera logra sobrevivir a la matanza ocurrida en Mount Massive, quedando malherido en la entrada principal donde engaña a Park y le apuñala en el estómago pero es descuartizado por el walrider antes de poder acabar con Park.
• Frank Manera: Un variante y paciente de Mount Massive, antes del escape del Walrider; Frank ya mostraba tener tendencias al canibalismo y una vez que los pacientes se liberan él comienza a capturar y asesinar a varios de los guardias y personal para consumir su carne, posando su interés posteriormente en Park.^[8]​ Usa como arma principal una sierra eléctrica circular con la que corta las extremidades de sus víctimas y cuyo sonido avisa de su presencia.^[10]​
• Eddie Gluskin: Un variante apodado como "el novio" por su tendencia de atrapar a varios pacientes y por mutilarlos para intentar convertirlos en su novia perfecta. Antes de su ingreso en el hospital, según lo revelado por los documentos, Eddie sufrió abusos sexuales por parte de su padre y su tío, lo que lo llevó a convertirse en un misógino. Sin embargo, luego de ser sometido a los experimentos en Mount Massive, Eddie enloqueció y pasó a obsesionarse con la idea de empezar su propia familia, razón por la que empezó a castrar y mutilar a varios varones para convertirlos en su novia.^[8]​ Al toparse con Park este lo considera un candidato perfecto razón por la que lo persigue constantemente. Tras fallar con castrar a Park, un molesto Eddie intenta ahorcarlo junto al resto de las "novias rechazadas" pero en un forcejeo de Eddie acaba siendo empalado con una barra de metal en el estómago.
• Simon Peacock: Un misterioso aliado de Park que le advierte sobre lo peligroso que puede llega a ser Murkoff. Su apariencia en todo momento es ocultada por una sombra mientras se dirige a Park. Reaparece en los cómics que continúan la historia del primer juego The Murkoff Account donde se revela que el sigue protegiendo a Park de Murkoff cuando los agentes Pauline y Paul lo confrontan y lo cuestionan del paradero del ingeniero. Mientras rehúsa contestar a las preguntas de los agentes, éste revela su apariencia como una especie de cadáver en descomposición. Antes de huir este le revela a Marion las coordenadas de una localización en donde Murkoff se encuentra llevando a cabo otro de sus experimentos coordenadas que de acuerdo a Paul concuerdan con el desierto de Arizona.^[9]​ Según la información recolectada por Marion él fue el primer empleado de Murkoff en revelarse en contra de la compañía y en subir datos en intenet, inspirando finalmente a Park y Upshur.

• Blake Langermann: El protagonista de la secuela. Es el camarógrafo en un dúo de periodismo que realiza al lado de su esposa, Lynn. De acuerdo a información oficial del juego, la pareja se dedica hacer reportajes de los casos que nadie más se atreve a reportar.^[11]​ A diferencia de otros protagonistas de la franquicia, Blake tiene diálogos e interactúa con varios personajes a lo largo del juego. El también usa lentes que de vez en cuando limitan su rango de visión mientras explora los diferentes escenarios.^[12]​ De niño solía asistir a una escuela católica donde conoció a Lynn y a Jessica Gray. Sin embargo, cuando Blake encontró a Jessica muerta después de dejarla a solas con uno de sus maestros, se cree que como un mecanismo de defensa recuerda la muerte de la niña como un suicidio, recuerdos que lo atormentan incluso de adulto.^[13]​ Poco después de haber sobrevivido al choque del helicóptero donde él y Lynn se encontraban realizando un reportaje sobre la extraña muerte de una chica embarazada, Blake se ve obligado a buscar a su desaparecida esposa en Temple Gate, una pequeña aldea habitada por una comunidad religiosa que ven a la pareja como una amenaza al considerarlos como los padres del anticristo. Atrapado en una guerra entre los aldeanos, Blake deberá buscar la manera de rescatar a Lynn y huir del pueblo. En su viaje Blake sufre alucinaciones vívidas de la escuela primaria a la que asistía, en las cuales ve constantemente a Jessica y a una versión grotesca de su antiguo maestro Loutermilch.^[14]​ Conforme se adentra más en el pueblo, Blake va encontrando diferentes notas que lo llevan a desvelar algunos secretos, siendo una de ellas una nota que revela que el comportamiento irracional de los aldeanos es causado por torres de radio de la corporación Murkoff.^[14]​ Luego de haber sido capturado por un grupo de fánaticos exiliados responsables de crucificarlo, Blake consigue ingresar a la guarida de los herejes, lugar donde se reúne con Lynn y posteriormente descubre por medio de otra alucinación que la muerte de Jessica fue un homicidio ejecutado por Loutermilch. Sin embargo, cuando comienza el parto de Lynn, por su embarazo anormalmente acelerado, Blake la ayuda en el parto de una bebé, pero no puede impedir la muerte de Lynn, que muere desangrada. Más tarde, a Blake lo contacta Knot, que lo advierte de que el fin de los tiempos se acerca por el nacimiento de su hija, antes de suicidarse junto al resto de sus seguidores. Mientras Blake deja el pueblo sufre otra alucinación en la que se reúne con Jessica siendo un niño, dejando abierto a la interpretación su destino.^[14]​ En el epílogo de los cómics The Murkoff Account la agente de mitigación Pauline Glick encuentra su cuerpo en estado catatónico sin señales de ningún bebe y ordena que sea llevado a las instalaciones de Murkoff para ser interrogado.^[15]​
• Lynn Langermann: Esposa de Blake y la anfitriona de un programa de periodismo donde cubren los caso más extraños que encuentran. Luego de sufrir un accidente aéreo al que sobrevive acaba siendo finalmente secuestrada por los seguidores de Sullivan, lo que obliga a Blake a encontrarla y rescatarla.^[11]​ Dado que Lynn está embarazada (según Sullivan Knot) es buscada por los aldeanos para ser asesinada por la creencia de que porta al anticristo, pero en su lugar es secuestrada por un grupo de satanistas apodados "los herejes", los cuales anhelan el nacimiento del bebé de Lynn por lo que la retienen en su guarida en las minas. Para cuando se reúne de nuevo con Blake, Lynn ya se encuentra en un estado avanzado de embarazo y entra en labor de parto. Pese a que la pareja evita ser asesinada por Marta, Lynn muere al dar a luz a una bebe; sus últimas palabras son: "No hay nada ahí". Dado que el bebé no proyecta una sombra esto a guiado a la especulación de que el bebé podría ser otra alucinación.^[13]​
• Sullivan Knoth: El antagonista principal de Outlast 2. Es un fanático religioso que tras experimentar lo que el cree que fue un llamado divino decidió dejar su empleo a su familia y empezar una orden religiosa que el bautizaría como el nuevo testamento de Ezequiel al considerarse a sí mismo como una versión moderna del personaje bíblico. Dado que sus primeras iglesias lo pusieton en conflicto con las autoridades, Knot escapó de la civilización y comenzaría una nueva orden con nuevos seguidores para fundar un pueblo en Arizona, llamado Temple Gate. Allí gobernaría con puño de hierro a la comunidad, aprovechándose de la ignorancia de los mismos para tenerlos bajo su control total y abusar de las jovencitas a quienes tras dejarlas embarazadas ordenaría ejecutar. Al encontrar a Lynn y Blake, convence a la comunidad de Temple Gate de que la pareja son los padres del Anticristo, por lo que ordena que los dos sean capturados y ejecutados para prevenir el fin del mundo. Después de que Blake consiguiera ayudar a Lynn a dar luz, Sullivan asume su fracaso al inducir a sus seguidores a que se suiciden, y poco después le pide a Blake que asesine al bebé antes de degollarse su propio cuello.
• Marta: Una de las seguidoras más fieles del culto de Knot, una mujer muy alta, pálida y armada con un pico de minero que usa para matar brutalmente a sus víctimas. Su lealtad a su culto la lleva a decidirse a matar a Blake y a Lynn a toda costa, razón por la que persigue constantemente a Blake. Muere empalada por una cruz en una tormenta eléctrica cuando intenta matar a la recién reunida pareja.
• Laird Byron: Líder de los seguidores de Sullivan exiliados en su mayoría por sufrir de enfermedades infecciosas que de acuerdo a lo revelado por un documento son enfermedades de transmisión sexual como sífilis y gonorrea.^[13]​ Es un enano con deformidades y un experto cazador que usa como principal arma un arco y flechas en llamas. El normalmente se monta en la espalda de Nick Tremblay, esta convencido de que Blake es un mesías a quien crucifica y sepulta para posteriormente intentar consumir su carne y curarse de su enfermedad siendo su principal motivación para capturar a Blake. Muere junto a varios de los exiliados al intentar atrapar a Blake de nuevo en un puerto de su campamento.
• Nick Tremblay: Un hombre de gran tamaño que lleva a cuestas a Byron sobre su espalda y hombros. A diferencia de su compañero no habla y usa una linterna con la que busca a Blake. Al ser de los exiliados más altos y fuertes es quien carga a las víctimas y las traslada. Muere junto a Byron y muchos exiliados al intentar atrapar a Blake en el puerto cerca de su campamento.
• Val: La líder de los herejes, aldeanos que se oponen al culto de Sullivan y esperan el nacimiento del anticristo. Val es la única miembro de su grupo que habla y no usa constantemente los atuendos de los herejes que consisten en máscaras hechas de ramas y madera y llevar el cuerpo cubierto de barro pese a su apariencia andrógina, su verdadero sexo es mantenido como ambiguo.^[13]​^[16]​ Se comporta de forma promiscua y lasciva ante Blake y Lynn, además de que ordena la captura de esta última. De acuerdo a documentos encontrados por Blake, Val solía ser un miembro del culto de Knot donde se preocupaba por los niños que estaban a su cuidado además de que era dirigida como un hombre.^[13]​ Al reencontrarse con Blake en las minas, Val organiza una orgía junto a sus seguidores en la que obliga a Blake a participar, violándolo. Es presumiblemente ejecutada cuando el resto de los seguidores de Sullivan eliminan a los herejes en las minas.
• Ethan: Un antiguo miembro del culto de Sullivan que deserto para proteger a su hija embarazada de ser ejecutada. A pesar de no saber si su hija logró escapar con vida el mantiene su optimismo lo que provoca que Blake lo identifique como el padre de la chica embarazada que estaba investigando. Muere ejecutado por Marta cuando se rehúsa a revelar el paradero de Blake.^[13]​
• Anna Lee: La hija de Ethan y la chica embarazada fallecida que atrae a los Langermann al pueblo de Temple Gate.^[13]​ Poco después de haber sido condenada a muerte por Knot, su padre Ethan la ayuda escapar junto a uno de sus amigos pero su escape es casi frustrado por el agente de litigación de Murkoff Paul Marion cuando se topa con ella mientras investigaba por su cuenta un negocio clandestino de Murkoff en dicha localización. Más tarde mientras es atendida en el hospital la compañera de Marion, Glick la estrangula para evitar que Murkoff se vea involucrado.^[17]​ Debido a que en los reportes se dice que se estrangulo así misma, la reportera Lynn Langermann selecciona su caso como su próxima nota periodista irónicamente atrayendo la atención de los medios y la prensa.
• Loutermilch: Un maestro de la escuela en la que Blake, Jessica y Lynn asistían de niños. Se cree que fue responsable de la muerte de Jessica y que abusaba sexualmente de ella, ya que fue el último que estuvo con la niña antes de que Blake la encontrara muerta. Debido a los recuerdos traumáticos que Blake tiene sobre la muerte de Jessica, Loutermilch reaparece en las alucinaciones como un grotesco monstruo con varias extremidades, sin labios y con una larga lengua con la que ataca a Blake.^[13]​^[14]​
• Jessica Gray: Antigua amiga de la infancia de Blake y Lynn. Solía ser muy cercana a Blake que se refleja en el tiempo que pasaban juntos incluso después de clases. Murió bajo circunstancias misteriosas puesto que Blake la encontró golpeada y con el cuello roto sobre las escaleras tras quedarse a solas con el padre Loutermilch.^[13]​ Aparentemente como un método de defensa Blake recuerda su muerte como un suicidio con Jessica colgando del cuello. Debido a las alucinaciones que Blake sufre a lo largo de su estadía en Temple Gate recuerda lo que le ocurrió de verdad a su amiga.^[14]​ Dependiendo de sí el jugador puede recolectar todas las grabaciones de las alucionaciones Jessica puede aparecer al final del juego como una versión normal de ella o demacrada.

• Paul Marion: Un oficial de mitigación de la corporación Murkoff que es generalmente llamado para resolver asuntos que podrían manchar la reputación de la corporación Murkoff. Dado que su nombre se parece al de su compañera Glick, ambos son conocidos entre sus compañeros como los Paul.^[4]​ A pesar de la ética cuestionable de su trabajo, su única motivación es asegurar la salud de su hija, ya que con un experimento alternativo desarrollado con Murkoff el cree que puede darle tratamiento a la extraña enfermedad sanguínea de su hija. Luego de quedar gravemente herido por un suceso relacionado con su trabajo y presumiblemente con la subsecuente desaparición de Alice,^[17]​ Marion escogió exponer a Murkoff.
• Pauline Glick: Otra oficial de mitigación de Murkoff y compañera de Marion, apodada junto a su compañero como los Paul. A diferencia de Marion ella es más decidida, tenaz, cruel y en varias ocasiones sarcástica y no parece importarle si lo que está haciendo esta mal o no ya que incluso ella reconoce que nunca vio a Marion como algo más que un blanco y le advierte que evite que su hija Alice se convierta en alguien como ella.^[18]​ Durante el transcurso de la investigación que ella realiza para averiguar las acciones de Waylon Park y Miles Upshur, es responsable de la apariencia de algunos variantes como la deformación de la boca de Walker^[4]​ o la calvicie de Tragger.^[5]​ Es también la responsable de la muerte de Anna Lee, la chica embarazada sin identificar que es posteriormente investigada por los Langermann.^[17]​
• Alice Marion: La hija adolescente de Paul. Sufre de una enfermedad sanguínea rara que la medicina tradicional no puede tratar y que Paul afirma fue la misma responsable de la muerte de su esposa. Dado que Murkoff desarrolló un tratamiento experimental para dicha enfermedad, Paul se dedica a proteger la imagen de Murkoff.
• Tiffany Hope: La madre de Billy que vive en un remolque no muy lejos del hospital Mount Massive. Ella ingreso a su hijo al hospital para que fuera sometido a los tratamientos realizados por Murkoff, pero en realidad ella solo vendió a su hijo mientras recibía grandes sumas de dinero para mantener en silencio los atroces experimentos sobre Billy. Cuando es descubierta de este acto por los Paul, Billy quien no había muerto incluso después de su enfrentamiento con Upshur, la mata delante de los impresionados agentes.^[6]​

Los personajes del juego, pero principalmente los antagonistas han sido recibidos de una forma muy positiva tanto por los fanes como los críticos, al ser considerados como elementos indispensables de la atmósfera de terror y tensión de los títulos.^[19]​ Sin embargo los antagonistas del primer juego (en su mayoría pacientes de un hospital psiquiátrico) causaron algo de controversia entre el público por ser considerados como una estigmatización de las personas que sufren trastornos mentales.^[20]​

Mucha de la crítica ha notado que los escenarios y personajes presentados en los juegos están basados en acontecimientos de la vida real como la primera parte y su escenario el psiquiátrico Mount Massive que baso parte de su trama en algunas anécdotas turbias sobre hospitales psiquiátricos y los tratamientos para las enfermedades mentales,^[21]​ mientras que la secuela tocó temas como los cultos de fanatismo religioso y el satanismo.^[11]​