En los cuartos de final de la Liga de Campeones de la Concacaf 2021, participaron los ocho equipos clasificados de los octavos de final. Estos fueron distribuidos en cuatro parejas. Cada pareja se enfrentó en partidos de ida y vuelta de 90 minutos cada uno. En estos encuentros rigió la regla del gol de visitante, que determinó que el equipo que haya convertido más goles como visitante gana si había empate en la diferencia de goles. En caso de que no hubiese ganador en el período regular, se realizarían tiros desde el punto penal.