Kagame nació en Kiyanza, Buliza, Ruanda, en el actual sector de Murambi, distrito de Rulindo, provincia del Norte, en el seno de una larga estirpe de historiadores de la corte. Su familia gozaba de un alto estatus en el reino de Ruanda, ya que pertenecía a la clase gobernante tutsi y también a un grupo llamado Abiru, los ministros tradicionales de la corte del Mwami. En la época de su nacimiento, Ruanda era una colonia alemana, pero el Mwami seguía teniendo un poder considerable, ya que las autoridades coloniales gobernaban indirectamente a través de él. Cuando la zona pasó a Bélgica, algunos miembros de su familia se convirtieron al catolicismo. Tras asistir a una escuela primaria misionera, Kagame estudió en el Seminario Menor de Kabgayi de octubre de 1928 a 1933. Continuó sus estudios en el Seminario Regional de Nyakibanda y fue ordenado sacerdote en 1941. Durante esta época, también fue director de un importante periódico católico, Kinyamateka, en las décadas de 1940 y 1950 (la Universidad Nacional de Ruanda conserva una tirada casi completa de Kinyamateka). En 1950, se convirtió en el primer africano en ingresar en el Real Instituto Colonial Belga.

Un punto de inflexión se produjo en 1952, cuando escribió Le Code des Institutions Politiques de Rwanda Précolonial (en apoyo a su amigo el rey Mutara III Rudahigwa), que era una defensa del sistema ruandés de gobierno por clientelismo.^[2]​ El régimen colonial, que intentaba romper los vínculos entre los ruandeses a través del clientelismo, consideró que esto suponía una amenaza para sus esfuerzos por controlar el reino y presionó a su obispo para que lo trasladara a Roma. Allí estudió en la Universidad Gregoriana y obtuvo su doctorado en filosofía. También se convirtió en miembro de «Les Prêtres Noirs», un grupo de estudiantes de teología africanos que querían emplear el cristianismo como base para las aspiraciones nacionalistas africanas.^[3]​

Tras regresar a Ruanda en 1958, se convirtió en profesor del seminario católico y en un miembro destacado del movimiento independentista que, a pesar de su identificación con la monarquía tutsi, pudo haberle salvado la vida durante el levantamiento hutu liderado por Bélgica en 1959. Más tarde se convirtió en uno de los primeros profesores de la nueva Universidad Nacional de Ruanda (1963) y profesor visitante de la Universidad de Lubumbashi.

Kagame recopiló una gran cantidad de documentos orales muy importantes de altos funcionarios ruandeses de la administración ruandesa precolonial, pero solo publicó resúmenes e interpretaciones de los mismos, no los relatos completos, porque había prometido a sus informantes esperar a que fallecieran para hacerlo. El clero católico europeo y la administración colonial belga detestaban profundamente sus investigaciones, sus escritos y sus políticas, ya que parecían estar en contradicción con su proyecto de posguerra de acabar con el sistema monárquico ruandés en favor de un sistema republicano moderno sobre el que, esperaban, podrían ejercer una mayor influencia. Como resultado, la Iglesia y el Estado censuraron en varias ocasiones sus publicaciones, ya fuera impidiendo su publicación o eliminando secciones de las mismas.^[4]​ Faltan diez párrafos numerados en Alexis Kagame, Un Abrégé, 2:335-336. Además, su transcripción de 1945 del código esotérico de los reyes ruandeses se consideró tan peligrosa para los intereses belgas que el ejército colonial la confiscó, y solo fue publicada en 1964 por académicos belgas que en ese momento negaron que fuera de Kagame, aunque más tarde admitieron que sí lo era.^[5]​ Kagame fue puesto bajo arresto domiciliario en ocasiones por la administración militar colonial para limitar su influencia política. ^[6]​

Tras la independencia de Ruanda, se convirtió en un firme defensor de la africanización del cristianismo, sosteniendo que las actitudes misioneras seguían prevaleciendo.

Alexis Kagame es primo segundo de Landoald Ndasingwa y de su hermana Louise Mushikiwabo, quien lo describe como un hombre muy alto, corpulento y alegre, con un gran sentido del humor, a pesar de su carácter crítico. Monseñor Kagame falleció inesperadamente en 1981, durante una visita a Nairobi.^[7]​

Según Claudine Vidal, el objetivo principal de Kagame era la creación de una monarquía constitucional .^[8]​ Los estudios de Kagame describían una sociedad ruandesa precolonial en la que el sistema de clientelismo ganadero ubuhake creaba una sociedad armoniosa que permitía una fácil movilidad social. Finalmente, se asoció con el antropólogo belga Jacques Maquet, quien reelaboró la tesis de Kagame en obras académicas muy influyentes. Investigaciones académicas posteriores refutaron en gran medida la descripción de Kagame y Maquet de una sociedad precolonial idílica, al tener en cuenta el degradante contrato de tierras uburetwa. Maquet, cuya investigación se basó en los manuscritos de Kagame, ignoró en gran medida el uburetwa.^[9]​ La descripción que hizo Kagame de una nación estable y socialmente progresista, así como sus mapas que mostraban una amplia influencia territorial, fueron utilizados por el Frente Patriótico Ruandés a finales de la década de 1990 para justificar su dominio y la invasión del este de la República Democrática del Congo.^[10]​

Su reputación lingüística internacional se basa principalmente en dos obras:

• La Philosophie Bantu-Rwandaise de l'Être (1956): un análisis de la lengua y la cultura kinyarwanda en relación con su concepto del «ser».
• La Philosophie Bantu Comparée (1976): un estudio más amplio que incluye todas las lenguas bantúes.

En estas obras, Kagame intenta demostrar que la estructura de las lenguas bantúes revela una ontología compleja que es exclusivamente africana por naturaleza. Los críticos le acusan de imponer conceptos aristotélicos a algo que no es lógico. En otras palabras, que la estructura del lenguaje no fue diseñada conscientemente, sino que se desarrolló aleatoriamente durante un largo período y, por lo tanto, es la causa, y no el efecto, de la forma de pensar de las personas. ^[11]​ No obstante, el kinyarwanda se considera generalmente uno de los idiomas más ordenados, complejos y difíciles del mundo.

También otras obras interesantes en su biografía por ejemplo:

• Un Abrégé de l’Ethno-histoire du Rwanda. Butare, Éditions Universitaires du Rwanda, 1972-75. 2 volumes
• Introduction aux Grands Genres Lyriques de l’Ancien Rwanda. Butare, Éditions Universitaires du Rwanda, 1969
• Les Milices du Rwanda Précolonial. Brussels, 1963

También escribió varios libros de poesía y tradujo la Biblia al idioma kinyarwanda.

• Filosofía africana
• Relatividad lingüística

• Pottier, Johan (2002). Re-imagining Rwanda: Conflict, Survival and Disinformation in the Late Twentieth Century (en inglés). Cambridge: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-52873-3.